將人類癌細胞移入小鼠體內（PDX）改變腫瘤進化

　　被稱為惡性膠質瘤的大腦腫瘤是在小鼠“替身”中得到測試的若干種癌癥之一。

　　對 1000 多個小鼠癌癥模型進行的分析，向其預測人類患者對治療作出反應的能力發起了挑戰。

　　這項日前 發表于《自然-遺傳學》雜志的研究，分析了人類腫瘤被移植進小鼠宿主后經歷的基因變化。這種被稱為人源性異種移植（PDX）的模型被用于基礎研究并且當作個體患者的“替身”。研究人員利用這些“替身”測試對抗患者體內腫瘤的化學療法，以期為病人的特定癌癥量身定制治療計劃。

　　不過，來自美國哈佛大學—麻省理工學院布羅德研究所遺傳學家的最新數據證實，將人類癌癥細胞移植進小鼠體內會改變細胞的進化，從而以一種可能影響化療反應的方式重塑腫瘤基因組。

　　“原來的假設是在 PDX 中生長出的東西能反映患者體內的大部分腫瘤。”最新研究第一作者、癌癥遺傳學家 Todd Golub 介紹說，“但實際上腫瘤基因組在很大程度上被重新塑造。”

　　沒有任何動物模型是完美的。研究人員一直承認，PDX 有其自身限制。例如，為避免對外來腫瘤的免疫攻擊，PDX 通常被移植進缺少功能性免疫系統的小鼠體內。這使科學家研究免疫細胞如何同腫瘤相互作用的能力大打折扣。然而，考慮到激發免疫系統的癌癥療法的成功，該領域正引發越來越多的興趣。

　　與此同時，PDX 需要數月才能產生，使其在充當需要對治療立刻作出決定的病人的“替身”方面表現得過于遲緩。

　　膠質母細胞瘤（患者腦掃描中的圓形區域）是在小鼠模型中檢測的癌癥之一

　　不過，此前研究表明，PDX 是人類腫瘤準確可靠的復制品，從而為研究人員提供了探索腫瘤同周邊環境發生相互作用的機會。利用在有蓋培養皿中生長的細胞是不可能實現這種研究的。美國國家癌癥研究所開發了一個數量超過 100 個 PDX 的庫并將其分配給研究人員，同時歐洲科學家啟動 EurOPDX—— 一個含有針對 30 多種腫瘤的 1500 余個模型的聯盟。

　　位于新澤西州的哈肯薩克冠軍腫瘤學公司創建了針對個體患者的小鼠“替身”并對其進行了測試，以供制藥公司在研究中使用。

　　在最新研究中，Golub 和布羅德研究所癌癥遺傳學家 Rameen Beroukhim 及其同事決定分析 PDX 如何隨著時間發生改變。他們研究了來自腫瘤細胞的數據。這些細胞被移植進小鼠體內，并且被允許生長成腫瘤，然后被取出再重新移植進新的小鼠體內——有時要經過多個循環。

　　研究人員尋找細胞中特定基因拷貝數量的變化。他們對代表 24 種癌癥的 1000 多個 PDX 樣本進行了此類處理，并且通常能從關于基因表達的數據中推斷出基因拷貝數量。

　　分析表明，被移植進小鼠體內的腫瘤以一種在人體內并不常見的方式發生了改變。例如，被稱為惡性膠質瘤的人類大腦腫瘤往往獲得額外的染色體拷貝。不過，Beroukhim 介紹說，小鼠 PDX 很容易隨著時間流逝失去這些額外的拷貝。

　　一些基因變化還同 PDX 如何對癌癥藥物作出反應存在關聯。Golub 認為，對于研究很多 PDX 并且尋找基因學同藥物敏感性關系的科學家來說，此項發現并非預示著災難。“這并不是說作為模型的 PDX 應當被拋棄。”Golub 說，“但它們也不是萬能藥。”

　　對于利用 PDX 預測個體患者的治療結果，Golub 表現出更多擔憂：“最新研究提出了一些關于如何解讀‘替身’結果的重要問題。”

　　不過，冠軍腫瘤學公司創始人、約翰斯·霍普金斯大學醫學院腫瘤學家 David Sidransky 團隊對 92 名患者開展的研究結果顯示，患者的藥物反應同對應的 PDX 之間存在 87% 的關聯度。

　　Sidransky 表示，Golub 及其團隊開展的基因分析或許為其他 15% 的 PDX 出了什么問題提供了線索。

　　紐約冷泉港實驗室癌癥研究人員 David Tuveson 認為，此項工作非常重要。但他同時提出，PDX 方法正在發生變化。

　　研究人員越來越有可能將人類腫瘤移植進小鼠“替身”中的類似位置，比如將人類胰腺癌癥細胞移植進小鼠胰腺，而非簡單地移植到皮膚下面。Tuveson 表示，這會使癌癥細胞同原始腫瘤的生存環境更加類似。

　　與此同時，來自英國劍橋大學癌癥研究所的 Carlos Caldas 表示，對于已經產生的 PDX，研究人員將繼續利用它們。Caldas 介紹說，他利用乳腺癌 PDX 開展的研究并未發現 PDX 和產生它們的腫瘤之間存在如此明顯的差異。“我們將繼續利用這些模型觀察很多活動。它們是巨大的發展，而非障礙。”