將腫瘤疫苗有效遞送至淋巴結的研究進展

　　腫瘤疫苗具有特異性高和毒副作用低的特點，是替代傳統療法或輔助增強傳統療法療效的良好選擇。腫瘤疫苗的作用方式主要是將腫瘤抗原遞送到抗原提呈細胞，激活固有免疫反應和抗原特異適應性免疫反應，從而發揮系統而特異的抗腫瘤作用。盡管基于疫苗的抗腫瘤療法具有優越的理論基礎，但目前仍不能達到令人滿意的臨床治療效果。因此，提高疫苗的體內免疫刺激效率是腫瘤免疫治療領域的一個重要研究方向。淋巴結是抗原提呈發生的主要場所，其中定居了大量的抗原提呈細胞，并且這些細胞毗鄰于初始T細胞，在攝取抗原后能夠實現快速提呈。此外，淋巴結定居的抗原提呈細胞都是未成熟的表型，具備較強的抗原攝取能力。因此，將腫瘤疫苗有效遞送至淋巴結是提高疫苗效率的重要策略之一。

　　基于此，國家納米科學中心研究員聶廣軍和副研究員趙瑞芳構建了一種基于點擊化學反應的淋巴結主動聚集的疫苗體系（Active lymph node accumulation system, ALAS），通過模擬“配體-受體”相互作用的疫苗主動靶向遞送方式，促進抗原和佐劑在淋巴結中的積累，進而增強抗原呈遞和T細胞激活效率。聚合物DSPE-PEG（1, 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[amino (polyethylene glycol)]-2000）具有良好的體內安全性，它與體內進行脂質運輸的白蛋白具有較高親和性；此外，DSPE-PEG還被報道可自發地從白蛋白中轉移嵌入細胞膜的磷脂雙分子層中。基于以上原理，靶標基團-疊氮（N3）被修飾到DSPE-PEG分子末端，利用白蛋白內在的淋巴結回流機制，達到疊氮分子的淋巴結定向遞送和在細胞膜上插靶的目的，實現淋巴結的“點亮”。表面修飾有DBCO（dibenzocyclooctyne）基團的脂質體通過點擊化學反應同這些疊氮靶點進行特異性的高效反應，實現脂質體在淋巴結的積累。最終，脂質體內包裹抗原和佐劑在淋巴結內被高效共遞送至抗原呈遞細胞，增強腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞反應。該研究在黑色素瘤皮下瘤模型和肺轉移模型中驗證了其良好的腫瘤抑制效果，有效延長了荷瘤小鼠的生存期。

　　相關研究成果以Development of a Cancer Vaccine Using In Vivo Click-Chemistry-Mediated Active Lymph Node Accumulation for Improved Immunotherapy為題，發表在Advanced Materials上。趙瑞芳和國家納米中心博士研究生覃好為論文的共同第一作者，趙瑞芳和聶廣軍為論文的共同通訊作者。研究工作獲得國家基礎研究計劃、中科院戰略性先導科技專項（B類）、國家自然科學基金、黃國強教育基金會等項目的支持。

　　淋巴結主動聚集納米疫苗的工作原理