病因及發病機制至今尚不明了。可能的病因學包括感染、免疫功能紊亂和腫瘤等學說。有人認為是反應性疾病，而非真性腫瘤；也有人認為本病是免疫系統異常所致，但通過PCNA免疫組化染色可見較多的陽性細胞，且病變中常見核分裂象故認為是增生性疾病，可能為腫瘤性增生。一般認為，LCH無遺傳傾向。目前多認為本病是一種免疫性疾病。關于LCH病變的性質仍是爭論的熱點問題，盡管有少數病例最終發展為惡性腫瘤，但多數研究認為它是一種免疫性疾病。目前尚無研究證實細菌、真菌感染與LCH的相關性。病毒曾經被疑為LCH的病因，有人提出LCH可能是感染人類皰疹病毒-6(HHV-6)和人類巨細胞病毒(HCMV)所致，但至今尚缺乏有力證據。HHV-8感染在LCH發病中所占的位置也尚未被確定。總之LCH的超微結構研究未發現病毒顆粒或病毒特異細胞產物。
Basset 等首次在本癥患者的病變組織中發現 Birbeck 顆粒，并經多種免疫組織化學方法檢查，進一步證實了此種細胞的特異性非常接近正常的 LC，由此確立了本癥是由于 LC 異常增生的結果。