小鼠基因療法有望治療ALS和癡呆癥

澳大利亞麥考瑞大學的神經研究人員表示，他們已經開發出一種單劑量基因藥物，可以阻止小鼠肌萎縮側索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）的進展。該團隊認為，其方法甚至有可能扭轉致命疾病的一些影響，并認為它還可能有機會治療更常見的癡呆癥，例如阿爾茨海默病。

這種名為 CTx1000 的新療法針對的是大腦和脊髓細胞中 TDP-43 蛋白的病理性積聚，這種蛋白與 ALS、FTD 和其他形式的癡呆癥有關。由 Lars Ittner 博士領導的科學家們希望看到 CTx1000 在短短兩年內開始人體臨床試驗。他們的研究“針對肌萎縮側索硬化癥和額顳葉癡呆小鼠的 14-3-3？介導的 TDP-43 病理學”發表在《神經元》雜志上。

“肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和額顳葉癡呆 (FTD) 的特征是核 TAR 結合蛋白 43 (TDP-43) 的細胞質沉積。盡管 TDP-43 的細胞質重新定位是 ALS/FTD 發病機制中的關鍵事件，但其潛在機制仍不清楚。在這里，我們發現了 14-3-3θ 和 TDP-43 之間的非典型相互作用，它調節核細胞質穿梭，”研究人員寫道。

“在具有 TDP-43 病理學的散發性 ALS 和 FTD 中，神經元 14-3-3θ 水平升高。致病性TDP-43與14-3-3θ的相互作用增加，導致TDP-43在細胞質中積累、不溶、磷酸化和斷裂，類似于疾病的病理變化。利用 14-3-3θ 對致病性 TDP-43 增加的親和力，我們設計了一種針對 TDP-43 病理學的基因治療載體，該載體減輕了表達突變或非突變 TDP-43 的不同 ALS/FTD 小鼠模型的功能缺陷和神經變性，包括在治療時已經出現癥狀的情況。

“我們的研究發現 14-3-3θ 是細胞質 TDP-43 定位的介質，對 ALS/FTD 發病機制和治療具有影響。”

十五年研究

在過去的 15 年里，Ittner 和他的團隊一直在研究病理性 TDP-43 的積累。他說，在他們的最新發現中，該小組首次發現，在存在病理性 TDP-43 的地方，第二種蛋白質 14-3-3 也會增加。

“這兩種蛋白質相互作用，導致這些蛋白質在細胞中堆積，”伊特納解釋道。“由此，我們能夠分離出控制這種相互作用的短肽，這就是我們用來創建 CTx1000 的短肽。當我們在實驗室中使用它時，它會溶解堆積物，標記 TDP-43 蛋白以供人體回收，并防止新蛋白的形成。

“重要的是，CTx1000 僅針對病理性 TDP-43，從而允許產生健康版本的蛋白質并不受阻礙地發揮其作用。”

Ittner 表示，CTx1000 在他們的研究中沒有顯示出任何副作用。該論文的主要作者 Yazi Ke 博士指出，在實驗室條件下，CTx1000 即使在晚期階段也能阻止 ALS 和 FTD 的進展，并解決與 FTD 相關的行為癥狀。

她說：“我們非常希望，當這項技術進入人體試驗時，它不僅可以阻止人們死于 ALS 和 FTD，甚至可以讓患者通過康復恢復一些失去的功能。”