山東大學獨家完成Nature子刊文章

　　東山河上游化工廠排污 取樣污水超標10多倍 　來自山東大學生科院，微生物技術國家重點實驗室的研究人員發表了題為“Crystal structures of STING protein reveal basis for recognition of cyclic di-GMP”的文章，揭示了人體先天免疫相關蛋白STING與細菌信號分子環化雙鳥苷酸(c-di-GMP)的相互作用關系，為理解人體內源免疫系統如何感應及防御微生物的感染提供了重要信息。相關成果公布在Nature Structural & Molecular Biology雜志上。

　　領導這一研究的是山東大學微生物技術國家重點實驗室谷立川教授，這是谷立川課題組繼今年3月份發表兩篇重要論文之后的又一個重要研究成果。博士生尚桂軍、李寧，講師朱德裕，碩士生張俊兵為本論文的共同第一作者，山東大學是本論文的唯一完成單位，這項研究得到了山東大學微生物技術國家重點實驗室、國家 “863”項目和國家自然科學基金的資助。

　　先天免疫系統組成了人體對抗致病菌的第一道防線。當有致病菌入侵人體時，先天免疫系統中的模式識別受體可以感受致病菌中的一些核苷酸類的保守結構，從而激活人體合成多種細胞因子包括I型干擾素來對抗病原菌。病原菌侵入人體細胞后，在遺傳物質復制的過程中，會有游離的雙鏈DNA(dsDNA)釋放到胞內，而這些外源的DNA會引起細胞的免疫反應。

　　在這個過程中，一種叫STING的跨膜蛋白起著重要的作用，它能夠促進干擾素的產生，并且在dsDNA從被檢測出到TBK-IRF3的信號通路中起著連接作用。研究表明STING能夠直接感應一種叫c-di-GMP的信號分子，這種信號分子廣泛存在于細菌中，是調控細菌浮游狀態與定植狀態之間轉變的第二信使分子。這種信號系統是細菌所特有的，在高等真核生物中卻沒有被發現，因此，它可以作為高等生物識別“自我”和“非我”的重要靶點。

　　闡明STING與c-di-GMP的作用分子機制及STING在此免疫通路中作用機理具有重要的理論意義。在這篇文章中，研究人員通過蛋白質晶體學手段測定了STING本體以及STING結合和c-di-GMP的復合物的高分辨率三維結構。

　　結果表明，STING以對稱二體的形式存在，形成一個適合結合c-di-GMP的具有對稱性的疏水腔;結合c-di-GMP后，STING的一個單體的β2-β3 loop會發生構象變化，這個構象變化能夠讓STING二體更緊密地結合c-di-GMP。這種結合方式與細菌蛋白結合c-di-GMP有著很大差別，前者主要以疏水相互作用為主，而后者則主要通過兩個精氨酸的正電荷與c-di-GMP兩個磷酸基團的負電荷的相互吸引結合在一起。

　　這項研究為理解人體內源免疫系統如何感應及防御微生物的感染提供了重要信息，也從分子水平上證明c-di-GMP可以作為優良的疫苗佐劑，在臨床上具有重要的應用前景。目前阻礙這一目標實現的主要困難是c-di-GMP的價格非常昂貴，而谷立川實驗室長期從事細菌c-di-GMP信號途徑的研究，已經開發出了快速大量合成與純化c-di-GMP的技術，并已申請了國家ZL，這些前期的研究成果對于本項目的完成起到了決定性作用。

　　除此之外，谷立川研究組今年還分別在JBC，以及Plos Pathogens雜志上發表文章，分別采用了采用蛋白晶體學方法解析了ViuP本體和ViuP-弧菌素的復合物結構，以及發現LidA對活性開放狀態的 Rab1和活性關閉狀態的Rab1具有幾乎相同的強親和力，通過蛋白質晶體學技術解析了LidA 蛋白核心區和Rab1蛋白兩種不同狀態的復合物的高分辨率結構。

　　作者簡介：

　　谷立川 教授

　　工作經歷

　　2006年6月-至今 教授，山東大學微生物技術國家重點實驗室。

　　2002年8月-2006年6月 博士后研究人員，普林斯頓大學分子生物學系。

　　2002年1月-2002年8月 研究人員，中科院生物物理研究所。

　　教育經歷

　　1998年9月-2002年1月 博士研究生，中科院生物物理研究所。

　　1995年9月-1998年7月 碩士研究生，山東大學化學與化工學院。

　　1991年9月-1995年7月 本科生，山東大學物理系。

　　研究方向

　　1. 致病微生物蛋白質的結構與功能。

　　2. 重要微生物代謝途徑相關酶的結構與功能研究。

　　3. 基于蛋白質結構的藥物設計.