山東大學CancerRes發表癌癥研究新發現

　　來自山東大學醫學院、美國勞倫斯伯克利國家實驗室的研究人員，證實CUL4A通過調控ZEB1表達誘導了上皮-間質轉化(EMT)，促進了癌癥轉移。這一研究發現發表在12月4日的《癌癥研究》(Cancer research)雜志上。

　　論文的通訊作者是山東大學醫學院魏光偉(Guangwei Wei)教授，現任美國加州大學舊金山分校客座教授，美國勞倫斯伯克利國家實驗室客座研究員。目前主要從事分子腫瘤學和腫瘤轉化醫學研究，在分子、細胞、動物和臨床水平上，研究腫瘤發生、發展、轉歸、治療和預后的分子生物學、遺傳學、表觀遺傳學機制及其臨床意義。

　　泛素是一個由76個氨基酸殘基組成的高度保守的多肽。由泛素介導的蛋白質降解途徑受到嚴格時空調控，是一種特異性的蛋白降解途徑。在ATP的催化作用下，泛素被泛素激活酶E1激活，然后轉移至泛素結合酶E2，再由泛素連接酶E3將泛素轉移至底物，最后多泛素修飾的底物蛋白被蛋白酶體降解。E3募集特異性底物和E2，并介導泛素從E2轉移到靶蛋白。因此，E3在整個蛋白質的降解過程中決定著反應的特異性，發揮著至關重要的作用。

　　根據轉移泛素的方式不同，E3主要分為兩類：RING-finger類泛素連接酶家族和E6AP同源C端(HECT)泛素連接酶家族。RING- finger連接酶家族的成員占據了泛素連接酶的大多數。Cullin-Ring類E3連接酶(CRLs)構成了RING-finger連接酶家族的主體。CRLs參與調節了細胞周期調控、基因轉錄、信號轉導以及胚胎發育等重要的過程。

　　CUL4A是發現較晚的一類CRLs泛素連接酶。研究證實CUL4A在人類多種腫瘤發生發展過程中起重要的作用，但目前對于其在癌癥進展和轉移中的作用機制尚有待闡明。

　　在這篇文章中，研究人員證實在乳腺癌、卵巢癌、胃癌和大腸癌中的CUL4A水平均升高，其表達水平與遠端轉移呈正相關。體內外實驗表明，CUL4A 在人類正常或惡性乳腺上皮細胞中過表達提高了它們的腫瘤特性，惡性細胞的上皮間質轉化及轉移能力均顯著提高。相比之下，在侵襲性乳腺癌細胞中沉默 CUL4A則抑制了這些過程。

　　通過進一步的機制研究，研究人員發現CUL4A以一種轉錄相關方式調節了EMT調控基因ZEB1啟動子上的組蛋白H3K4me3。沉默ZEB1可以阻斷CUL4A驅動的增殖、EMT、腫瘤形成和轉移。此外，在人類乳腺癌中ZEB1的表達與CUL4A表達和遠端轉移呈正相關。

　　這些研究結果表明，CUL4A對乳腺癌細胞的轉移行為發揮了極其重要的調控作用。