主要是與lgM多發性骨髓瘤鑒別，巨球蛋白血癥主要是淋巴細胞或漿樣淋巴細胞，而lgM多發性骨髓瘤是漿細胞，可見到骨髓瘤細胞（原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞）。MM主要表達漿細胞的標志CD38+ CD138+,而lgM MM主要表達CD19+ CD20+ CD22+。多發性溶骨性病變常見于MM,而巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于巨球蛋白血癥,隨著細胞生物學及分子生物學的進展，通過G帶及FISH檢測分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色體異常，而巨球蛋白血癥很少有染色體異常。