巨球蛋白血癥是一種惰性進展較慢的疾病，其預后差別較大。盡管有報導生存期9年甚至10年的達55%，但大宗研究報導中位生存期僅為5-7年。Merlini等研究了215例病人，最新結果顯示血清b2-MG、血紅蛋白、白蛋白和年齡等因素對巨球蛋白血癥病人的預后起決定作用。最常見的死因是進行性的淋巴增殖（約占50%）、感染及心衰，少數病人死于腦血管意外，腎衰或消化道出血。
