常用的固相雜交方法有斑點雜交法、夾心雜交法和原位雜交法等。下面簡單介紹幾種常用的核酸分子固相雜交方法。
①斑點雜交法（dot blot hybridization）：最常用的雜交模式．將樣品DNA直接點在硝酸纖維素膜或尼龍膜上，在嚴格的條件下雜交后進行檢測。斑點雜交法簡單、迅速，不需要限制性核酸內切酶消化DNA，也不需要凝膠電泳和轉移，且在一張膜上可檢測多個樣品。該方法敏感性高，但對雜交條件控制不嚴可出現非特異性雜交。
②夾心雜交法（sandwich hybridization）：采用位于待測基因兩個相鄰但不重疊的DNA序列制作探針，先將第一個不標記的探針（A探針，捕捉探針）吸附于固相支持物（如膜、孔或管）上，捕捉待測樣本中與其互補的目標序列，然后加入第二個標記的探針（B探針，檢測探針），與其互補序列結合后即可檢測雜交信號。夾心雜交法的優點是特異性好，而且對核酸樣品的純度要求不高。
③原位雜交法（in situ hybridization）：用核酸探針與組織或者細胞中的核酸進行雜交并對其進行檢測的方法。先把待測組織或細胞固定到固相載體上，然后用適當去污劑和蛋白酶、酸等物質處理標本，使標記的核酸探針能進入細胞并與待測核酸形成雜交體，從而可直接檢測到組織或細胞內的核酸序列。原位雜交法為細胞甚至亞細胞水平的核酸檢測提供了直接的方法。