1.CLL 兩者均以老年人居多都有脾大及外周血淋巴細胞明顯增高。主要鑒別點：①CLL大多病情進展緩慢，病程可長達數年甚至10余年以上，而PLL病情呈進展性，治療反應差，生存期僅1年左右②PLL的血白細胞增高幅度遠高于CLL，3/4的PLL白細胞>100×109/L。③PLL的淋巴細胞帶清晰的核仁而CLL的淋巴細胞為成熟的小淋巴細胞無核仁④免疫表型不同T-PLL是否需和占CLL中1%以下的T-CLL鑒別尚有爭議多數作者認為T-CLL實際上為T-PLL的變異型，故無鑒別價值。
此外10%的B-CLL的白血病細胞呈混合性，即以小淋巴細胞為主，但尚有10%左右的淋巴細胞為幼稚型，可有核仁有時可高達50%，稱為CLL/PLL80%的CLL/PLL，其幼稚淋巴細胞比例穩定臨床表現免疫表型病程及生存期和典型的CLL無區別，有人稱為CLL的變異型此外20%的CLL/PLL在病程中可轉化為典型的PLL，轉化后平均壽命僅9個月屬CLL變異型的CLL/PLL，根據臨床表現及免疫表型，可和PLL區分。轉化型CLL/PLL，根據轉化前存在典型的CLL臨床及免疫表型特點，也不難和PLL鑒別。
2.毛細胞白血病(HCL) HCL具脾大、外周血淋巴細胞增多的特點故也需和PLL鑒別：①HCL患者外周血以全血細胞減少居多而PLL者血白細胞必明顯增多②HCL的淋巴細胞為毛細胞(HC)，PLL的淋巴細胞大多有核仁，形態上兩者明顯不同③HCL的HC耐酒石酸酸性磷酸酶染色(TRAP)陽性而PLL為陰性④免疫表型不同(表1)。⑤電鏡：HCL可見顯著的毛狀凸起及板層,核糖體復合物PLL則有明顯的核仁
3.急性淋巴細胞白血病(ALL) ALL患者血及骨髓有大量幼稚淋巴細胞有時脾也明顯腫大，也需和PLL鑒別：①ALL以兒童及青少年多見，PLL則主要見于老年人。②ALL常伴淺表淋巴結腫大而PLL少見僅見于部分T-PLL③形態學上ALL的原始、幼稚淋巴細胞染色質較PLL細核仁不如PLL清晰④免疫表型B-ALL表達較早期抗原，如CD20CDl9、CD10而B-PLL則表達較成熟抗原如SIg等。