廣泛期小細胞肺癌一線免疫聯合化療的臨床應用2

心得體會

2018年可以說是廣泛期小細胞肺癌治療的一個轉折點。在2018年之前，一線標準是依托泊苷/伊立替康聯合鉑類。鑒于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南將阿替利珠單抗、度伐利尤單抗聯合EP方案列入廣泛期小細胞肺癌一線治療推薦。2018年之前的三線治療沒有標準推薦，鑒于CheckMate 032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南將PD-1抑制劑、安羅替尼列入廣泛期小細胞肺癌三線治療推薦。 現總結廣泛期小細胞肺癌一線免疫治療進展如下：

1.PD-L1抑制劑聯合化療

IMpower133研究^[1]是一項隨機、雙盲、多中心III期臨床研究，納入403例初治的ED-SCLC患者，一組先進行4個周期阿替利珠單抗+EP方案誘導，然后序貫阿替利珠單抗維持治療；另外一組EP+安慰劑治療，序貫安慰劑維持治療。研究的主要終點為總生存期（OS）、無進展生存期（ PFS）。最終研究結果顯示，阿替利珠單抗組和安慰劑組中位OS分別為12.3個月、10.3個月（P=0.007）；中位PFS分別為5.2個月、4.3個月(P=0.02)。阿替利珠單抗聯合用藥組毒性可控。IMpower133是30年來ED-SCLC一線治療中首次取得OS獲益的III期研究。

IMpower133研究OS結果

CASPIAN研究^[2]將805例初治的ED-SCLC患者按1:1:1隨機分為3組：（1）免疫+化療組：度伐利尤單抗聯合EP三周方案治療4個周期，序貫度伐利尤單抗四周方案維持治療至疾病進展；（2）化療組：EP三周方案治療6個周期；（3）雙免疫+化療組：度伐利尤單抗 + Tremelimumab聯合EP三周方案治療4個周期，序貫度伐利尤單抗四周方案維持治療至疾病進展。主要研究終點為OS，免疫+化療組與化療組的中位OS分別為12.9個月和10個月（P=0.0032）。2020年ASCO更新的數據顯示，雙免疫聯合化療與化療相比并沒有帶來OS、PFS的改善。CASPIAN研究進一步證實免疫聯合化療一線治療ED-SCLC有OS的獲益。

CASPIAN研究OS結果

2.PD-1抑制劑聯合化療

KEYNOTE-604^[3]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，將453名新診斷為ED-SCLC的患者隨機分配接受帕博利珠單抗聯合化療或安慰劑聯合化療。研究主要終點是OS和PFS。結果顯示，帕博利珠單抗組和安慰劑組中位PFS分別為4.8個月和4.3個月(P=0.0023)；中位OS分別為10.8個月和9.7個月（P=0.0164，未滿足P=0.0128的預設）；客觀緩解率（ORR）分別為70.6%和61.8%；中位緩解持續時間（DOR）分別為4.2個月和3.7個月。帕博利珠單抗聯合化療改善了ED-SCLC患者的PFS，OS沒有達到設計的統計假設的臨界值，但有獲益趨勢。

KEYNOTE-604研究OS結果

ECOG-ACRIN EA5161^[4]是一項II期臨床研究，160例初治SCLC患者隨機分為納武利尤單抗聯合EP組和EP組，主要研究終點是OS 。結果顯示，納武利尤單抗和EP組PFS分別為5.5個月和4.6個月（P= 0.012）；OS分別為11.3個月和8.5個月（P=0.038）；兩組≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為77%和62%。

ECOG-ACRIN EA5161研究OS結果

3.CTLA-4抑制劑聯合化療

CA184-041研究^[5]納入1132例ED-SCLC患者，隨機分為EP+ 伊匹木單抗組和 EP+安慰劑組，主要研究終點是OS，最終研究結果顯示伊匹木單抗組和安慰劑組的中位OS分別是11個月和10.9個月(P=0 .3775)；中位PFS分別是 4.6個月和4.4個月。腹瀉、皮疹和結腸炎在EP+ 伊匹木單抗組發生率更高，其他的不良事件發生率和嚴重性兩組相似。一線EP+ 伊匹木單抗組相比單純EP化療，未給ED-SCLC患者帶來生存獲益。目前有些研究正在探討伊匹木單抗組聯合PD-1抑制劑在一線ED-SCLC治療中的價值。

4.國產免疫藥物在ED-SCLC一線治療的探索

RATIONALE 206研究是一項替雷利珠單抗聯合化療一線治療中國晚期肺癌患者的Ⅱ期臨床研究，該研究囊括了肺癌的各個組織類型，包括非鱗NSCLC、鱗狀NSCLC和SCLC，初步評估替雷利珠單抗聯合化療治療肺癌的有效性與安全性。小細胞肺癌隊列中位隨訪時間為15.5個月，中位OS為15.6個月，主要研究終點ORR達到77%，且未出現新發AE事件。

RATIONALE 206研究療效結果

小結

依托泊苷+順鉑作為廣泛期小細胞肺癌一線化療方案已超20年未發生改變，有效率可達60%~65%，但患者的中位生存時間僅為10個月。目前，鑒于IMpower133研究和CASPIAN研究，NCCN、CSCO指南將阿替利珠單抗、度伐利尤單抗聯合EP方案列入廣泛期小細胞肺癌一線治療推薦。對于PD-1抑制劑聯合化療，KEYNOTE-604研究雙終點中PFS達到終點，OS沒有達到設計的統計假設的臨界值，但有獲益趨勢。除了統計假設方面的因素外，此結果還與帕博利珠單抗聯合化療組納入了更高比例的預后更差的腦轉移患者以及腫瘤高負荷患者有關。基于中國人群的RATIONALE 206研究中，主要研究終點ORR高達77%，中位OS也高達15.6個月。替雷利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗RATIONALE 312正在進行中。基于以上知識的學習，我們選擇了國產PD-1抑制劑替雷利珠單抗聯合EP方案，并取得了不錯的治療效果。

參考文獻：

[1]Horn L,Mansfield A S , Szcz?sna, Aleksandra, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine,2018, 379(23):2220-2229.

[2]Paz-Ares L,Dvorkin M,Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet, 2019 ,394(10212):1929-1939.

[3]Rudin C M , Awad M M , Navarro A , et al. KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):9001-9001.

[4]9000-Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161.2020 ASCO.

[5]Martin R, Alexander L, Aleksandra S, et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol,2016, 34(31): 3740-3748.