廣譜KIT／PDGFRα激酶抑制劑ripretinib在美國進入審查

　　再鼎醫藥合作伙伴Deciphera Pharmaceuticals是一家專注于解決腫瘤耐藥關鍵機制的臨床階段生物制藥公司。近日，Deciphera公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了廣譜KIT和PDGFRα抑制劑ripretinib的新藥申請（NDA），用于治療既往接受過伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）治療的晚期胃腸道間質瘤（GIST）患者。

　　FDA正在根據腫瘤學卓越中心（OCE）實時腫瘤學審查（Real-Time Oncology Review，RTOR）試點項目對NDA進行審查，該試點項目允許FDA在申請人正式提交申請之前審查數據。項目的目的是探索一個更有效的審查過程，以確保患者能盡快獲取安全有效的治療藥物，同時保持和提高審查質量。

　　之前，FDA已授予ripretinib治療既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治療的晚期GIST患者的快速通道資格（FTD）和突破性藥物資格（BTD）。BTD旨在加速開發和審查治療嚴重疾病的藥物，并且有初步臨床證據表明，該藥物可能比現有療法有實質性改善。

　　此次NDA提交，基于評估ripretinib四線治療GIST的關鍵III期INVICTUS（NCT03353753）研究的陽性數據。該研究是一項隨機（2:1）、雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心研究，共入組了129例既往已接受多種療法（至少包括伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，評估了ripretinib相對于安慰劑的療效和安全性。

　　該研究結果已于今年8月公布，數據顯示，研究達到了主要終點：與安慰劑組相比，ripretinib治療組疾病進展或死亡風險顯著降低了85%（HR=0.15，p＜0.0001）、無進展生存期顯著延長（中位PFS:6.3個月[27.6周] vs 1.0個月[4.1周]）。次要終點總緩解率（ORR）方面，ripretinib治療組與安慰劑組相比大幅提高（ORR:9.4% vs 0%，p=0.0504）。在次要終點總生存期（OS）方面，ripretinib治療組與安慰劑組相比顯著改善（中位OS：15.1個月 vs 6.6個月，HR=0.36，名義p=0.0004）。安慰劑組的OS數據包括接受安慰劑治療病情進展后轉向ripretinib治療的患者數據。

　　安全性方面，ripretinib的耐受性良好，不良事件結果與先前公布的I期臨床研究結果一致。ripretinib治療組有42例（49%）發生3級或4級治療出現的不良事件（TEAE），安慰劑組發生19例（44%）。ripretinib治療組發生的常見（＞5%）的TEAE包括貧血（9%，n=8）、腹痛（7%，n=6）和高血壓（7%，n=6）。安慰劑組發生的常見（＞5%）的TEAE為貧血（14%，n=6）。

ripretinib分子結構（圖片來源：medchemexpress.cn）

　　ripretinib是一款KIT/PDGFRα激酶開關調控抑制劑，用于治療KIT/PDGFRα驅動的胃腸道間質瘤（GIST）、系統性肥大細胞增多癥（SM）以及其他癌癥。ripretinib特別設計通過抑制KIT和PDGFRα的廣譜突變來改善胃腸道間質瘤患者的治療。 ripretinib可阻斷胃腸道間質瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外顯子中的起始和繼發KIT突變以及SM中發現的原發性KIT第17號外顯子D816V突變。 ripretinib還抑制第12、14、18外顯子中的原發性PDGFRα突變，包括涉及第18外顯子D842V突變的胃腸道間質瘤。

　　今年6月，再鼎醫藥從Deciphera公司獲得ripretinib在大中華區（中國大陸、香港、澳門和臺灣）開發和推廣的獨家許可。根據協議條款，Deciphera公司將獲得2,000萬美元的現金預付款，并有資格獲得最高達1.85億美元的潛在開發和商業里程碑付款。此外，再鼎醫藥將根據ripretinib在大中華區的年度凈銷售額向Deciphera支付特許權使用費。

　　值得一提的是，去年6月，基石藥業與Blueprint達成獨家合作及授權協議，獲得了在三款化合物（avapritinib、BLU-554、BLU-667）在大中華區開發和商業化的獨家權利。其中，avapritinib也是一款強效、高度選擇性KIT和PDGFRA抑制劑。在美國和歐盟，avapritinib已經提交上市申請，治療：（1）攜帶PDGFRA基因18號外顯子突變的GIST患者，不論之前接受的療法如何；（2）四線GIST患者。今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的數據顯示，avapritinib治療攜帶PDGFRα D842V突變GIST患者的總緩解率達86%；治療四線GIST患者的總緩解率為22%，中位緩解持續時間為10.2個月。