開啟中國臨床試驗口服胰島素2019上市

　　如果要評選最具話題性的醫藥行業議題，口服胰島素可能是最無爭議的幾個首選話題之一，在搜索引擎上，有接近300萬個頁面與此有關。其他的“超級話題”還包括阿爾茲海默癥、漸凍癥等等。

　　口服胰島素能夠成為“超級話題”，有許多原因：首先是群眾基礎廣泛，全球有超過4億糖尿病患者，僅在中國就有1億以上確診或待確診患者；其次是口服胰島素的發現能夠極大改善現有治療方案，尤其是糖尿病后期患者；還有一點是，口服胰島素攻關持續時間長，綿延百年。

　　一家中國公司近期的動作，可能讓關于口服胰島素的討論迎來歷史性節點：3月27日，合肥天麥生物宣布，胰島素領域的劃時代新藥——口服胰島素膠囊（ORMD-0801）獲得中國國家藥品監督管理局批準，即將展開中國地區臨床試驗。這意味著，口服胰島素，或將正式與廣大糖尿病患者見面。

　　一時間，問詢也接踵而來：口服胰島素百年探索，許多巨頭折戟，為何天麥生物能夠攻堅克難？臨床試驗將在何時展開，由誰領導，階段性計劃如何？口服胰島素何時正式進入量產，與患者見面，定價多少，醫保能報銷嗎？

　　動脈網全程參與了天麥生物口服胰島素膠囊臨床試驗發布會，并就以上問題采訪了企業負責人和技術專家，獲得了患者和市場關心的答案。

　　胰島素是糖尿病中后期必須用藥、不可替代

　　胰島素的故事，還得從糖尿病說起，糖尿病古已有之，最早見于公元一千五百年前古埃及的記載。但是直到20世紀初，糖尿病的發病機制才被科學實驗證實，患有糖尿病的患者缺少一種胰腺產生的物質——insulin，即胰島素，所以其血糖長期高于正常值。

　　由于發病機制不同，糖尿病又可分為1型和2型，1型是自身無法產生胰島素或者無法產生足夠多的胰島素，屬于先天性自體免疫性疾病，大多在嬰兒及青少年時期發病；2型糖尿病是細胞對胰島素反應不正常或者沒有反應，本身胰臟沒有病理問題，但隨著時間推延，胰島素分泌可能變得不足；2型糖尿病又叫成人糖尿病，發病危險因素包括體重過重或缺乏運動。

　　2型糖尿病約占糖尿病患者90%左右，1型糖尿病和妊娠期糖尿病約占10%。不過無論是1型還是2型，胰島素治療均是重要治療方案。1型糖尿病患者由于體內胰島素絕對不足，因此需要終身使用外來胰島素治療；2型糖尿病則需要在后期使用胰島素控制血糖。

　　中華糖尿病雜志2018年1月刊，2型糖尿病高血糖治療簡易路徑指出：2型糖尿病初期以單藥治療（二甲雙胍）為主；中期轉為二聯治療，即二甲雙胍配合注射類藥物（胰島素/胰高糖素樣肽-1受體激動劑）；三聯治療方案是二甲雙胍加上上述不同作用機制的兩種藥物；更后期是胰島素的多次注射，包括基礎胰島素、餐時胰島素，每日需多次注射。

　　胰島素是糖尿病患者后期用藥的最后一道防線，是中后期的必須用藥、不可替代。一旦患者血糖長期控制不佳，很可能會導致嚴重的并發癥：糖尿病視網膜病變將導致患者失明、糖尿病腎病將導致患者慢性腎功能衰竭，糖尿病診斷10年后常伴隨明顯的臨床糖尿病神經病變、心血管疾病也是2型糖尿病患者的常見并發癥、嚴重時糖尿病足將為患者帶來截肢的風險。

　　胰島素的發現和應用在為糖尿病患者帶來福音的同時，也帶來了新的煩惱——長期注射的痛苦，對注射時間的嚴格要求帶來的不方便，使得部分患者對注射胰島素的依從性不理想。也正是因為如此，自胰島素發現以來，科學家們期望以更溫和、方便的方式應用胰島素，包括注射技術和裝置的更新，口服、吸入等給藥方式等。其中尤以發展口服胰島素最具吸引力。

　　技術突破，口服胰島素膠囊將造福全球糖患

　　多年來世界各國藥物學家一直致力于胰島素新給藥途徑的研究，在口服、鼻腔、透皮、直腸和口腔黏膜給藥系統等方面已有了一定進展。其中，口服給藥是最方便、最易被患者接收的給藥途徑。但胰島素的口服給藥研究存在一些問題：易被胃酸及胃腸道的各種酶降解；難以透過胃腸道上皮細胞膜等。口服胰島素的研發一直是這一領域公認的難題。

　　口服胰島素技術門檻高，其中，開發已進入較成熟階段的是在美國納斯達克上市的以色列Oramed醫藥公司研發的胰島素口服膠囊。

　　Oramed公司研發的口服胰島素膠囊是基于耶路撒冷哈達薩醫學中心科學家30多年的研究，技術關鍵在于將胰島素分子包封在固狀膠態粒子中，避免藥物在口服給藥時被消化道水解酶降解以及胃酸環境對藥物的破壞，同時成功找到一種在消化過程中抗失活的化合物，能使胰島素穿過腸壁，并傳輸合適的治療劑量。Oramed口服給藥平臺技術在對蛋白質進行保護的基礎上與吸收促進劑相結合，提高了藥物的轉運。

　　根據前期研發試驗數據顯示，8名1型糖尿病患者每日服用3粒胰島素口服膠囊，患者原本未獲控制的血糖水平明顯穩定。其安全性和耐受性均已在132名1型和2型患者身上被證實，該口服膠囊降低整體血糖水平，而沒有引起任何嚴重的低血糖事件。（2013年全球糖尿病峰會報道）

　　Ⅱ期臨床試驗中，在健康人群中的藥動學試驗顯示其吸收完全，能明顯降低血糖及C肽水平，其起效遲緩，能維持作用達30分鐘。該口服膠囊能作為一種外源性胰島素供給體內，從而減少胰島β細胞的負荷，給其休整的時間，其對2型糖尿病早期有良好的應用前景。（鄭巧玲、李煥德，胰島素非注射給藥途徑研究進展，中南藥學2009年8月第7卷第8期，611-615）

　　2013年Oramed公司口服胰島素產品在美國完成了IIa臨床試驗（安全性試驗），于2015年在美國繼續進行IIb臨床試驗（有效性試驗）并已完成該臨床研究。迄今為止已完成的臨床研究，證實安全、有效。能控制日間、夜間血糖并減少用餐后的血糖波動。

　　Oramed公司已在歐洲、新西蘭、南非等全球27個國家獲得其口服藥物核心技術ZL保護，將被允許在歐洲以及承認歐洲藥監局條例的主要國家作為1型糖尿病的治療藥物使用。2013年Oramed公司獲得了中國國家知識產權局向其頒發的關于其口服藥物核心技術ZL。

　　目前，該口服胰島素軟膠囊已在美國完成IIb臨床研究，正計劃在美國FDA申請開展III期臨床研究。同時，Oramed生產的口服胰島素膠囊已獲得中國國家藥品監督管理局的批準，即將在中國開展臨床試驗。

　　中以企業合作，加速口服胰島素產品商業化

　　自2010年開始，天麥生物與以色列技術團隊進行合作，引進胰島素種子和生產工藝，建立了自己的胰島素研發中心，并按照cGMP的要求設計、建造了原料藥工廠和制劑工廠，成功開發基因重組人胰島素原料藥和制劑產品。

　　2015年，天麥生物戰略投資Oramed公司，并達成口服胰島素產品線的合作。合作的主要內容是，構建蛋白質口服給藥技術研發平臺，并在此基礎上，研發口服胰島素、口服GLP-1類似物、胰島素和GLP-1類似物聯合制劑等一系列口服生物藥物。以建立集新藥研發、項目孵化、規模化生產、技術與融資服務為一體的產業發展平臺。

　　天麥生物董事長高小明為此表示：“天麥生物和Oramed醫藥公司多年合作并成功推動口服胰島素膠囊這一創新藥得以在中國落地，這是一項偉大而又艱巨的系統工程。這也是該產品第一次在中國地區以及中國人種上的臨床試驗，這是胰島素給藥新途徑的創新成果，也是糖尿病治療領域的重大突破，必將為糖尿病患者的用藥帶來革命性的改變。”

　　天麥生物創始人高小明是胰島素行業的“老兵”，有多年的從業經驗。他從1995年就開始代理外資藥企的胰島素產品，并主導進行過胰島素產品在國內的申報注冊、上市推廣等過程。“對胰島素產業和糖尿病患者懷著赤誠之心。”

　　此次作為中以生物醫藥領域合作杰出成果的口服胰島素膠囊（ORMD-0801）進入中國臨床，同時在合肥的生命科技園區內建成的輻射全球的口服胰島素膠囊生產基地，標志著國家“重大新藥創制”科技重大專項實施十五年來，我國生物醫藥產業研發創新能力與發展持續增強而獲得不錯的成效。

　　天麥生物已對整個口服胰島素膠囊生產技術完成了引進、吸收與轉化，進行了全產業鏈的技術整合，這包括整合了軟膠囊制造、包衣、包裝、放行檢驗等整個口服胰島素生產技術，是匯集了以色列、法國、德國、瑞士、美國、印度等6個國家7個公司的高端科技和智慧的結晶。

　　天麥生物已經按照歐盟和中國GMP標準建造了兩個車間——膠囊車間和SBTI（胰蛋白酶抑制劑）車間，實現了口服胰島素膠囊從原料到成品全過程的自主生產。同時，也將建造符合美國FDA和歐盟標準的8億粒膠囊規模的II期生產廠房，并加快推進口服胰島素膠囊的商業化進程，為全球打造“中國制造”的高規格、高標準胰島素產業化平臺；推出更多的優質前沿胰島素產品，為包括中國在內的全球廣大糖尿病患者提供有效、安全、使用更為方便的用藥選擇。

　　中國臨床試驗啟動，產品上市指日可待

　　中國工程院院士寧光教授將作為首席科學家參與口服胰島素膠囊在中國的臨床試驗項目，他指出，口服胰島素的出現有助于患者早期使用胰島素并提高患者的依從性，從而更好地控制血糖波動，延緩并發癥的發生和進展，對提升糖尿病患者的生活質量大有幫助，對于糖尿病治療策略有著積極的影響。

　　其次，本次口服胰島素膠囊以中國人群代謝為標準的臨床研究，更加符合國人需求，要加快該產品在中國的臨床進程，使其盡早地造福于中國的糖尿病患者。另外，引進治療糖尿病的全球最新的給藥途徑藥物，也有助于提升中國治療糖尿病的水平。

　　同時，口服胰島素膠囊在中國與美國同步進行臨床試驗，使得這一創新藥物在中國的進程與國際接軌，大大加速新藥在中國的上市并進入臨床的時間，符合國家關于加快創新藥物研發及產業化的政策，這將使得中國患者盡早使用到國際最新科技的醫藥產品，改善疾病狀況。

　　關于具體的時間和日程安排，寧光教授指出，這次口服胰島素項目在國內的臨床研究分三個階段，第一個要做一期臨床，即上市前臨床研究，已經經過國家藥品監督管理局批準，在總的上市前研究中首先要做一個相當于一期臨床的試驗，也就是做藥效和藥代動力學的試驗。第二個階段要做一個小的橋接試驗，然后再到三期臨床，前兩個階段在瑞金醫院進行，三期臨床的時候會擴大到其他醫院。

　　中國工程院院士寧光教授

　　寧光教授向動脈網表示，近年國家鼓勵藥品創新，實行優先審評審批政策改革，口服胰島素膠囊符合優先審評審批的政策，有望從中獲益。加上該項目已經在美國取得優異的臨床試驗結果，口服胰島素膠囊有望2年內完成臨床試驗。

　　從市場應用前景看，全球胰島素市場2016年規模已超過300億美元，且呈繼續增長態勢。

　　同時，隨著胰島素產品在維持中晚期糖尿病患者的胰島素補充、配合口服用藥早用胰島素等路徑被開發，胰島素產品在糖尿病用藥中的重要性和市占比將進一步凸顯。口服胰島素膠囊項目成功后不僅可以分享糖尿病市場的容量增長，更重要的是對注射胰島素的補充或替代，市場容量將有巨大想象空間。