南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊一直致力于過渡金屬催化的酮還原。迄今為止，直接氫化尚未應用于手性羥基酮的制備中。近日，該團隊通過Ir-催化的催化加氫實現了1,3-環二酮的的去對稱化，制備得到了含季碳手性中心的羥基酮（Scheme 1）。該成果發表在近期Chem. Sci.上（DOI：10.1039/C9SC01769K）。
去對稱化反應是構建含有手性季碳化合物的有效方法，例如α,α-二取代1,3-環二酮經單還原產生具有兩個相鄰手性中心的羥基酮（Fig. 1），而后者是有機合成中的重要合成砌塊，常見于coriolin、anguidine、(+)-crotogoudin、(+)-paspaline、(+)-estrone、cortistatins和aplysiasecosterol A等天然產物中。
（圖片來源：Chem. Sci.）
目前，手性羥基酮的構建僅限于酶催化的還原、Ru-催化的遷移氫化和不對稱CBS還原（Scheme 1），但上述方法均存在底物適用范圍窄、選擇性適中或催化劑負載量高的缺點。α,α-二取代1,3-環二酮的單還原的挑戰在于如何通過一步實現對映選擇性和非對映選擇性以及防止過度還原為二醇。在遷移氫化過程中，不同的面進攻方式導致產生兩對非對映異構體，并且對映選擇性源于季碳與亞甲基的區分（Fig. 2）。南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊一直致力于過渡金屬催化的酮還原，并開發了一系列基于二茂鐵的三齒配體用于銥催化加氫。迄今為止，直接氫化尚未應用于手性羥基酮的制備中。近日，該團隊通過Ir-催化的催化加氫實現了1,3-環二酮的的去對稱化，制備得到了含季碳手性中心的羥基酮（Scheme 1）。
（圖片來源：Chem. Sci.）
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首先，作者對配體進行了篩選（Table 1），發現配體（f-amphox、famphol和f-ampha）均可以實現簡單的酮如苯乙酮的還原，但其在官能團化的酮中效果不同。隨后，作者以2-芐基-2-甲基-1,3-環戊二酮（1a）作為模型底物在異丁醇中用銥/叔丁醇鉀進行了氫化。為了防止過度還原，作者選擇較弱的壓力條件（20 atm H2）和較短的反應時間（1 h）。實驗結果初步顯示，f-amphox和f-ampha表現出潛在的應用前景。
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通過延長反應時間并增大氫氣壓力可以使該反應完全轉化，但在劇烈條件下未產生過度還原產物（二醇）。經過條件優化，作者確定了最佳反應條件：在叔丁醇鈉存在下，利用Ir/f-ampha絡合物（0.1％負載量）催化體系在二氯甲烷中可以將對稱1,3-二酮還原得到相應的手性羥基酮（ee 99%, dr 20:1），并且產物中未發現二醇。此外，該反應的催化常數可以達到10000，而無明顯的立體選擇性降低。
隨后，作者利用優化的反應條件考察了底物的適用范圍（Scheme 2）。無論苯環上含有吸電子基團還是給電子基團，其立體選擇性和轉化率均無顯著變化（2a-2j），其中2a的構型通過單晶X-射線衍射確證；含有烯丙基的1,3-二酮（2k-2m）進行氫化時，具有較高的對映選擇性（ee >95%）和非對映選擇性（dr 8:1~50:1）。除烯烴外，炔基在該化學轉化中也具有耐受性（2n）。偏向對極性C=O鍵的還原表明其具有化學選擇性。此外，二烷基底物（2o-2p）也適用于該轉化。其優異的立體選擇性表明該催化體系可以區分兩種不同的烷基（甲基vs乙基和甲基vs丙基）。簡單烷基之間的區分一直是不對稱催化中的最大挑戰，而烷基和芳基相對容易區分（2q）。當將底物由五元環擴大至六元環后，反應效果降低（83%）并獲得中等的立體選擇性（ee 82%, dr >6:1）；α,α-二取代的1,3-茚滿二酮進行氫化時，也具有較高的產率（~92%）和立體選擇性（ee ~92%, dr >50:1），其中2s的構型通過單晶X-射線衍射確證。
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為了證明這種方法在合成化學中的潛在應用，作者選擇(+)-estrone作為目標進行合成放大（Scheme 3）。按照Corey以及List報道的路線，作者合成得到Torgov報道的1,3-二酮后，在優化條件下對其進行催化氫化定量得到羥基酮（ee >99%， dr 8:1），然后經Prins環化/脫水和IBX氧化得到二烯4u，再通過兩步轉化得到(+)-estrone。
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作者對反應中只有一個羰基被還原的現象產生好奇。當用劇烈的條件時，也難以得到二醇（Scheme 4，eq. 1）。在劇烈的條件下，產物2a也未能產生二醇（eq. 2）；并且在另一種對映體配體的條件下，也未發生該轉化（eq. 3）。兩種催化劑對映體的手性袋與羥基酮似乎并不相容。當用NaBH4還原2a時，僅定量得到手性反式二醇；而將保護羥基后，在相同條件下用NaBH4還原該酮僅得到順式二醇（eq. 5）。其合理的解釋可能是形成硼酸酯后進行分子內氫遷移，這可能是硼酸酯發生酯交換的結果。
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通過NaBH4還原和Ir-催化的氫化還原1,3-環戊二酮可以得到相同的非對映選擇性，而對六元環底物的還原結果不同。在優化條件下，通過Ir-催化的氫化得到的醇羥基與體積較大的芐基處于順式，而用NaBH4還原得到另一種非對映異構體（Scheme 5）。上述結果表明，五元環中Ir-催化的氫化還原和NaBH4還原的面選擇性相同，但六元環中的面選擇性不同。
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小結：南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊將過渡金屬催化的氫化還原策略運用于1,3-環二酮的單還原中，以此實現去對稱得到具有高立體選擇性的手性羥基酮；并且，在氫化步驟中未發現過度還原產物（二醇）。此外，作者開發的催化體系與C=C和C≡C鍵具有高度相容性，使其成為制備具有季碳手性中心的復雜分子的有力工具。
南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊一直致力于過渡金屬催化的酮還原。迄今為止，直接氫化尚未應用于手性羥基酮的制備中。近日，該團隊通過Ir-催化的催化加氫實現了1,3-環二酮的的去對稱化，制備得到了含季碳手性......
南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊一直致力于過渡金屬催化的酮還原。迄今為止，直接氫化尚未應用于手性羥基酮的制備中。近日，該團隊通過Ir-催化的催化加氫實現了1,3-環二酮的的去對稱化，制備得到了含季碳手性......
南方科技大學張緒穆、溫佳琳團隊一直致力于過渡金屬催化的酮還原。迄今為止，直接氫化尚未應用于手性羥基酮的制備中。近日，該團隊通過Ir-催化的催化加氫實現了1,3-環二酮的的去對稱化，制備得到了含季碳手性......