1.5 ASTEROID
2006年美國心臟病學學會（ACC）大會上，血管內超聲評價瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化負荷作用研究（A Study to
Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived
Coronary Atheroma Burden, ASTEROID）
結果的公布，該研究納入了507例需要進行冠狀動脈造影的患者，其冠脈血管中至少有一處管腔狹窄達20％或以上，并且未行血管成形術。受試者接受瑞舒伐他汀40mg/天治療24個月，在基線及治療24月分別行IVUS評價。其中349例受試者有可用于評價的系列IVUS測定結果。在研究期間，平均的基線LDL-C水平降低了53％（從130.4
mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（從43.1 mg/dl升高到49
mg/dl），兩者P值均小于0.001。主要療效參數（動脈粥樣斑塊積變化百分比）的中位值降低了0.79％（與基線值相比P<0.001），64％患者顯示動脈粥樣硬化斑塊有消退。對于基線時大多數病變達10mm階段患者的主要療效參數（總動脈粥樣斑塊積的變化）顯示中位值下降了9.1％（與基線值相比P<0.001），78％患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退。次要療效參數（正常化的總動脈粥樣斑塊體積的變化）在經瑞舒伐他汀強化治療后其中位值降低了6.8％（與基線值相比
P<0.001），其中78％的患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退，由此可見，他汀強效降脂不但能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化進展，還能使冠狀動脈粥樣硬化病變發生逆轉和消退。ASTEROID研究是首個為強化他汀類治療可逆轉冠狀動脈脂質斑塊沉積提供確鑿證據的大規模臨床試驗，進一步擴展了REVERSAL研究的結論，即強化降脂治療包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠防止甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊進展。該研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最強的瑞舒伐他汀
（rosuvastatin）40mg／d，連用24個月，采用IVUS。并盲法分析治療前后IVUS結果，IVUS各項指標顯示冠狀動脈粥樣硬化斑塊顯著消退，結果與年齡、性別、體質量等指標無關，斑塊消退的程度與低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著相關，治療后低密度脂蛋白膽固醇濃度仍>70
mg／dL的患者斑塊無顯著變化。
1.6 SATURN
2011年11月15日的美國心臟學會（AHA）年會上報告并同時在《新英格蘭醫學雜志》上線刊發為期2年的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的頭對頭研究的結果，即“應用血管內超聲（IVUS）評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN，Study
of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of
Rosuvastatin Versus
Atorvastatin）”。ASTEROID實驗后，有的專家提出，斑塊逆轉既與LDL-C下降有關，也與HDL-C升高相關。我們迫切想進一步了解由他汀治療引起的HDL-C升高在斑塊成功逆轉中的價值，這是SATURN研究設計的初衷。SATURN試驗是一項為期104周的隨機、雙盲、平行分組的多中心IIIb期研究，旨在運用IVUS檢測，對比瑞舒伐他汀40
mg/d和阿托伐他汀80
mg/d對有冠脈造影適應癥的高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化負荷的影響，進一步闡明不同他汀對斑塊影響的療效差異及其機制。IVUS檢測評價病變冠脈病變的指標有粥樣斑塊體積百分比（percent
atheroma volume,PAV）和斑塊總體積（total atheroma
volume,TAV），這兩項可用于評判斑塊的變化或消退，PAV精確性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作為主要有效終點，PAV為次要有效終點；SATURN
研究以PAV 為主要有效終點，TAV為次要有效終點。
該研究入選了215 個中心1385 例冠狀動脈造影（“靶血管”選擇冠脈造影狹窄＞20％～50％）證實的冠心病患者，隨機分為瑞舒伐他組（
40mg/d） 或阿托伐他汀組（80mg/d） 治療24個月。主要終點是單支冠狀動脈＞40mm階段內以IVUS評估的斑塊體積百組分比（PAV）
的變化。次要觀察指標包括斑塊總體積（TAV） 變化、血脂和生化檢測，以及24 個月治療期間的安全性和耐受性。
SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可顯著逆轉斑塊，而瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可更大幅度減小斑塊體積百分比（PAV），但未達統計學差異（-1.22％對-0.99％，P=0.17）。在降低斑塊總體積（TAV）方面，瑞舒伐他汀顯著優于阿托伐他汀（-6.39
mm3對-4.42
mm3，P=0.01）。此外，結果顯示，瑞舒伐他汀40mg/d較阿托伐他汀80mg/d能更顯著地降低LDL-C水平，分別降至62.6
mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀組HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀組，分別為50.4 mg/dl和48.6
mg/dl（P=0.01）。 ATV在兩個研究中調脂作用表現不一致。REVERSAL研究中應用ATV
80mg/d治療18個月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C僅升高2.9％，與基線對比，主要有效終點TAV中位數降低0.4％（P=0.98），證明ATV阻止冠狀動脈斑塊進展。在SATURN
研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展現出冠狀動脈斑塊的消退。
SATURN研究說明兩個問題：第一，他汀可逆轉斑塊，LDL-C的下降在斑塊逆轉中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，獲益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀組分別由基線時45.3
mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6
mg/dl，雖然兩組間有統計學差異，但是這種絕對值差異較小，在臨床上并無實際意義。因此，HDL-C的差異不能解釋斑塊逆轉在兩組的差異，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病變更大程度地逆轉，需要做更多研究以更好地理解這些發現。
2.升高HDL-C的作用與血管風險的影響
現在LDL-C治療靶目標值越來越低，適合行他汀治療的患者越來越多，因此，我們可能很快接近LDL-C治療的極限。目前，隨著肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病患者的增多，越來越多的人患混合型高脂血癥。根據流行病學和生物化學的研究，改變HDL-C和TG水平，可降低CHD的發生。一項系統綜述研究包括了19項前瞻性他汀類研究，發現CHD患病率和死亡率與治療HDL-C間無相關性。出現負性結果的原因可能在于他汀類升高HDL-C有限，缺乏非他汀治療的依據。貝特類和煙酸類是降低TG或升高HDL-C的最強有力的藥物，但分析TG和HDL-C變化對降低CHD危險性的貢獻仍令人爭議。修飾HDL-C和TG疊加于他汀類治療是否有疊加效應，目前關于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對動脈生物學影響的調查2（ARBITER-2）中，旨在明確在他汀類治療的基礎上加上升高HDL-C藥物（煙酸）是否可以延緩動脈粥樣硬化的進展，入選了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均
40mg/dl），在接受他汀治療LDL-C達標后予以安慰劑和煙酸治療，一級終點為頸動脈內中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪1年，結果安慰劑對照組CIMT顯著增加，而煙酸組無明顯改變，盡管兩組CIMT進展未達統計學差異（P=0.08），煙酸顯著降低無胰島素抵抗患者CIMT進展的速度（P=0.026）。說明他汀類加上煙酸治療科研究
HDL-C低的CHD患者動脈粥樣硬化的進展。他汀類加上貝特類治療糖尿病的益處在
ACCORD的研究中進行了評價。ACCORD血脂研究結果印證了“致動脈粥樣硬化性血脂異常（高TG與低HDL-C）”能引發剩留血管風險。盡管受試患者中位LDL-C水平已降至80
mg/dl，致動脈粥樣硬化性血脂異常患者比不具有致動脈粥樣硬化性血脂異常患者的大血管事件發生風險高達70％。非諾貝特聯合治療使致動脈粥樣硬化血脂異常引發的大血管風險顯著下降。與單用他汀類藥物相比，非諾貝特聯合治療降低2
型糖尿病伴致動脈粥樣硬化血脂異常患者主要心血管事件風險達31％ 。高TG 與低 HDL-C
均為獨立于LDL-C的心血管事件預測因子。循證醫學證據表明，僅關注LDL-C
水平并不能減少與低HDL-C和高TG密切相關的心血管剩留風險。即使水平達標，患者仍可能存在發生嚴重大血管事件的高剩留風險。
3.血脂異常的治療指南
美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP ATP
III）2004年新的報告相比2001年，主要修改的意見為：高危患者的LDL-C靶目標值為＜100mg/dl，但當極高危時，選擇性治療目標為LDL-C＜70mg/dl，這是基于5項大規模臨床研究的合理策略，選擇性目標也擴展到基線LDL-C已低于10mg/dl的極高危患者。但當高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C時，應考慮與降LDL藥物（他汀）聯合使用貝特或煙酸類藥物。常規劑量他汀類不能將LDL-C降脂合適范圍內，可考慮加大劑量或者聯合治療（如聯合依折麥布）以達標。對高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服貝特類或煙酸。2011年6月歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）在《歐洲心臟雜志》發布的血脂異常管理指南提出了更嚴格的血脂管理目標，建議極高危人群＜70mg/dl或從基線下降＞50％，高危人群＜100mg
/dl，而中危患者則<115mg/dl，并將LDL-C<70mg/dl的證據級別定為ⅠA（處方他汀至最大推薦劑量，或用至患者可耐受的最大劑量以使血脂達標）。
4.LDL-C水平的目標值
對于心血管高危患者，他汀是抗動脈粥樣硬化的基礎用藥，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究發現，LDL-C低至25-60mg/dl則可滿足生理需要，而當LDL-C＜80mg/dl，動物一般不發生動脈粥樣硬化，新生兒的LDL-C
僅為30mg/dl，提示極低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血癥者，整個生命期間的LDL-C都是非常低的，但是卻能長壽，所以，人類對于低LDL-C水平耐受良好，而且極低LDL-C濃度患者應用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美國心臟病學會和美國糖尿病學會在對高危人群的血脂管理共識中，指出在理論上，所有人都應該講LDL-C維持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生兒”水平，以防止動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似的水平上。
雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實際的臨床工作中，即使使用所有的他汀類藥物最大的藥物劑量，仍然很難將LDL-C水平降至70
mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也僅僅降低了35％的LDL-C，達到
95mg/dl。在LDL-C降低至100
mg/dl以下時，需要更多地考慮HDL-C的升高。在過去的幾項大型研究中，他汀治療顯著降低LDL-C，同時升高HDL-C和Apo-A1，才能觀察到冠脈粥樣硬化斑塊的消退。Framingham研究證實HDL-C水平越高，發生冠心病的風險越低。VA-HIT研究發現HDL-C每增加5
mg/dl，冠心病風險顯著降低。在這種情況下，即使LDL-C增加25
mg/dl，冠心病的風險也沒有顯著增加。炎癥在冠心病的發病中也是非常重要的一個因素，CRP升高的病人心血管事件的復發顯著增加。應重視炎癥在冠心病發病中的作用。進一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C
達標的基礎上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加強對炎癥的控制。
5.他汀類藥物的安全性問題
我們在臨床工作中，在積極降脂的同時，最擔心的莫過于他汀類藥物的不良反應問題。HPS研究中，辛伐他汀和安慰劑因任何不良事件而中止研究的病人數是相似的。但眾所周知，西立伐他汀退出市場事件即為藥物的不良反應。在PROVE-IT
研究中，盡管該研究的其中一條排除標準是入選前1個月內服用過能抑制CYP450
34A的藥物或今后有可能服用此類藥物的病人，服用阿托伐他汀的強化降脂治療的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的問題不容忽視。總結下他汀的不良反應主要集中在：癌癥、自殺等可能性增加，肝功能損害，肌病的發生，大劑量他汀不安全，長期服用他汀費用太高，查看文獻表示他汀未增加癌癥的死亡率，而且他汀的癌癥風險不隨治療時間的延長而增加，在比較ALT升高3倍的發生率及CK升高10倍的發生率與LDL-C降低幅度關系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀藥物的總體安全性良好，應常規檢測肝功能，必要時減量或停藥，根據患者腎功能不全的嚴重程度，適當調整某些他汀劑量，他汀類藥物對肌肉損害較少見，應加強易感人群監測，LDL-C達標后不能停藥，但對于低危患者可酌情減量，面對多種不同的調脂藥物，臨床醫生應選擇循證醫學證據最多的藥物。
6.總結及展望
降脂治療干預的首要目標還是講LDL-C降至指南設定的目標水平或更低，只要
LDL-C未達標，首選為他汀類藥物，盡管當合并糖尿病或代謝綜合征的血脂異常常表現為TG和小LDL顆粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未達標，仍應選用他汀類藥物。當LDL-C已在目標水平以下，HDL-C水平降低時，可選用吉非羅齊等貝特類藥物，對于“混合型”血脂異常，使用“他汀”不能滿意降脂時，可聯合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。根據新的標準，臨床醫生在選擇降脂藥物時，不僅要考慮藥效，還需考慮患者能承擔的費用，以及藥物本身的副作用。
近20年來，我們目睹了血脂異常和冠脈動脈疾病的巨大進展，這很大程度上歸因于他汀治療的發展和眾多的大型隨機CHD預防研究的結果，在今后的20年，我們期盼血脂和CHD治療的進一步發展。基礎研究將使我們進一步了解動脈粥樣硬化的機制，脂質吸收和代謝，脂蛋白的結構、功能、轉運，炎癥和血脂異常和動脈粥樣硬化的復雜基因改變，正是一些研究領域正在進行探索的。具有升高HDL-C的藥物的研發，如CETP抑制劑或ApoA1-Milano，長期評價他汀和其他藥物聯合治療的效果，深入了解hsCRP治療，這些肯能進一步擴展血脂異常治療方法和提供降低心血管事件的能力。