當ChatGPT遇上CRISPR

　　在探索CRISPR基因編輯系統的過程中，研究人員從溫泉、泥炭沼澤、糞便甚至酸奶中搜尋各種微生物。現在，由于生成式人工智能的進步，他們可能只需按一下按鈕就能設計出這些系統。

　　據《自然》報道，日前，研究人員公布了他們使用一種名為蛋白質語言模型的生成式人工智能工具，設計CRISPR基因編輯蛋白質的細節，并證明其中一些系統能夠像預期那樣工作。

　　今年2月，另一個團隊曾宣布，他們已經開發出一種基于微生物基因組的模型，并用它來設計新的CRISPR系統，后者由DNA或RNA切割酶和RNA分子組成。

　　“這表明，用機器學習模型設計這些復雜系統是可能的。”美國生物技術公司Profluent首席執行官Ali Madani說。4月22日，Madani團隊在預印本服務器bioRxiv上報告了他們“首次成功通過完全用機器學習設計的蛋白質編輯人類基因組”。

　　中國香港大學合成生物學家Alan Wong表示，自然產生的基因編輯系統在其可以靶向的序列以及可以做出的改變方面存在局限性。因此找到合適的CRISPR可能是一個挑戰。“利用人工智能擴大編輯的范圍，可能會有所幫助。”他說。

　　像ChatGPT這樣的聊天機器人以現有文本進行訓練后處理語言，而設計CRISPR的人工智能則在大量生物數據上進行訓練，這些數據往往以蛋白質或基因組序列的形式存在。這一“預訓練”步驟的目標是讓模型深入了解自然發生的遺傳序列，比如哪些氨基酸傾向于組合在一起。然后，這些信息可以應用于創建全新序列的任務。

　　Madani團隊此前開發了蛋白質語言模型ProGen。為了設計新的CRISPR系統，該團隊用數百萬種不同的CRISPR系統重新訓練了一個更新版本的ProGen。

　　由于CRISPR基因編輯系統不僅包括蛋白質，還包括指定其靶點的RNA分子，于是Madani團隊開發了另一個人工智能模型來設計這些“引導RNA”。然后，團隊使用神經網絡設計了數百萬個新的CRISPR蛋白序列，這些序列屬于自然界中發現的數十個不同的蛋白質家族。

　　為驗證人工智能設計的CRISPR是否為真正的基因編輯器，該團隊合成了與CRISPR-Cas9系統中200多種蛋白質設計相對應的DNA序列。當研究人員將這些序列——Cas9蛋白和“引導RNA”插入人類細胞時，許多基因編輯器能夠精確切割基因組中的預期靶點。

　　最有前景的Cas9蛋白—— 一種名為OpenCRISPR-1的分子，在切割靶向DNA序列方面與廣泛使用的細菌CRISPR-Cas9酶一樣有效，而且在錯誤的地方進行的切割要少得多。研究人員還使用OpenCRISPR-1設計創建了一個堿基編輯器。這是一種精確的基因編輯工具，可以改變單個DNA的“字母”。結果顯示，它與其他堿基編輯系統一樣高效，且不容易出錯。

　　在bioRxiv 2月公布的研究中，由美國斯坦福大學計算生物學家Brian Hie和美國Arc研究所生物工程師Patrick Hsu領導的另一個團隊，使用了一種能夠生成蛋白質和RNA序列的人工智能模型。這個名為EVO的模型用細菌和古細菌以及其他微生物序列的8萬個基因組——總計有3000億個DNA堿基進行了訓練。

　　Hie和Hsu的團隊尚未在實驗室測試其設計。但他們預測，該團隊設計的一些CRISPR-Cas9系統的結構與天然蛋白質結構相似。

　　西班牙巴塞羅那分子生物學研究所計算生物學家Noelia Ferruz Capapey說：“這太神奇了。”與一些獲得專利授權的基因編輯工具不同，研究人員可以無限制地使用OpenCRISPR-1分子，這令她印象深刻。

　　Madani說，希望人工智能設計的基因編輯工具比現有CRISPR更適合醫學應用。他還希望與開發基因編輯療法的公司合作，測試人工智能生成的CRISPR。（記者 文樂樂）

　　相關論文信息：

　　https://doi.org/10.1101/2024.04.22.590591

　　https://doi.org/10.1101/2024.02.27.582234