微生物與健康之間關系

　　物種身上的微生物與其健康之間有沒有聯系?這是美國科羅拉多大學微生物學家羅布·耐特想找破解的謎團。耐特在世界各地從野生動物身上提取細菌樣本，然后帶到實驗室進行分析。耐特是微生物醫學領域的權威，被譽為“基因序列機器”。他首先把各種微生物的基因序列破譯出來，然后通過計算工作與物種身上的微生物進行比較，從而發現微生物與其健康之間的聯系。他希望通過這種方法，找到微生物與物種健康之間的內在聯系，進而找到物種保護的好方法。

　　從野生動物身上

　　提取基因樣本

　　蜥蜴、鍵盤和臉，耐特喜歡對任何事物身上的微生物進行基因排序。下一步，他準備給地球排序。

　　羅布·耐特需要科莫多巨蜥的唾液。但他不知道這條一米長的危險的青年蜥蜴會不會服從他的指令。耐特拿著一個白色棉簽小心翼翼地接近這條生活在科羅拉多丹佛動物園的巨獸，并在它的舌頭一吐一吸過程中試探著取到了這只巨蜥的唾液。耐特把棉簽放進一個經消毒過的玻璃試管，打開另一個試管并繼續收集巨蜥頭上和腹部的樣本。樣本包括生活在這只爬行巨蜥的口部、腸道和皮膚的上病毒和細菌。

　　依靠位于自己在科羅拉多大學波爾得分校的實驗室，耐特將把上述微生物群體的基因進行排序，最后把在野生巨蜥上發現的微生物進行比較，研究這些微生物是否影響并如何影響動物的生存，還有圈養的雌性獸類為何易于“英年早逝”。

　　如果物種的微生物和健康有某種關聯，那么耐特專注于該項研究。耐特是微生物組研究這門新興科學的領軍人物，他已經幫助發現了肥胖人群和消瘦人群腸道細菌的差異。他發現，人體腸道微生物產生顯著差異的主要源于人們生活的外部環境。他記錄下剖腹產和順產的嬰兒體內微生物的重大差異。在人體外部，耐特已發現，微生物在自然和人造環境下的差異，研究對象包括剛落到地面的雪到計算機鍵盤和浴室的地板。耐特堅持不懈地進行研究，僅在2011就發表或聯合發表了 49項研究文獻。

　　耐特對這樣的指責很敏感——他做的僅為微生物調查而非嚴謹的假定檢驗。他說：“我們不做沒有科學價值的研究。真正推動我們的是，了解微生物世界有助于提升人類和環境健康。”他表示，研究微生物群有助于解決一些社會問題，比如說治療肥胖和營養不良。

　　人體腸道中的細菌

　　微生物群研究工程

　　測序20萬個樣本

　　從2010年開始，耐特就開始了至今為止最宏大的微生物群的研究工作：地球微生物群研究工程。該工程是對來自20萬個世界環境樣本(土壤和水體)的微生物群落進行測序和識別的聯合研究行動。耐特稱，該行動由位于伊利諾伊州的美國能源部所屬的阿剛尼國家實驗室的環境微生物學家杰克·吉爾伯特領導，將研究地球上支撐微生物生命所必需的蛋白質的主要目錄、50萬個重建微生物基因組和全球范圍內的微生物代謝模式制作。

　　為了完成地球微生物群工程，耐特與另個兩位生物學家鼓勵全球微生物學家收集樣本送給他們研究。他們已經收到6萬樣本，包括太平洋的深海沉淀物到阿拉斯加貓頭鷹巢穴。研究者用美國能源部提供的300萬元資助和其他私人贊助，已把1.5萬個樣本進行了排序。

　　地球微生物群工程不只是一個實驗工程。該計劃的目的是收集假定數據群，比如一些樣本來自澳大利亞古老和遭受破壞的海岸，這些樣本用來檢測海藻生病數量下降是否對其他有機體產生致命打擊。通過比對數據群，研究團隊應該可以檢測出適應面更廣的假設，比如樣本中主要的微生物是否具有最重要的功能。耐特還在盡可能繼續擴充自己的樣本。

　　“耐特和吉爾伯特談起了他們將讓整個世界都變得充實的工程。看起來很有吸引力且不容易做到，但他們卻不畏艱險，開始做起來了。”加州大學的進化微生物學家約納森·艾森說。“耐特是基因測序前沿領域進行勇敢探索的少數幾個人之一。”

　　研究者自己當樣本

　　連續15個月取樣

　　耐特的另一個革新是發現如何把排序數據與包括酸堿度、環境、氣溫和收集時間在內的樣本的元數據聯系起來，這樣最大量的信息就可以儲存并用以分析。耐特鼓勵人們聯合起來，在研究時把獲取的信息用標準化形式表現出來并加以比對。

　　耐特的研究成果定會讓人大吃一驚：2010年，一家流行的偵探電視節目展示了耐特與另一名微生物專家合作開發的技術。他們用上述技術把留在計算機鍵盤上細菌指紋與個人一一對應起來。耐特團隊還由于下列工作被廣為關注：繪制覆蓋在人臉(從額頭到嘴唇)的微生物;研究記錄緬甸蟒的腸道微生物群在3天中消化一只老鼠時如何由饑餓變為飽餐模式。

　　耐特承認自己也是收集到用于檢測時間序列的人類微生物群的目標個體之一，他連續15個月每天對自己的掌心、口腔和糞便進行取樣。耐特稱自己所有的研究都很嚴肅。比如說時間序列數據表明個類個體的微生物群比預想的要有更多變化。他希望這個發現能說服醫生長時間檢測人類微生物病或可以用于臨床實驗，讓調查研究者檢測微生物群的變異是否與用藥用關。而要證明這點，就必須用自己的身體進行實驗，耐特說。

　　耐特還有其他冒險項目：在一項工程中，他正在探索如果改變腸道和大腦之間的反應模式，腸道微生物群是否能影響精神健康。

　　耐特還是負責研究營養不良和腸道疾病研究小組成員之一。這個研究項目得到了設在西雅圖的比爾和梅琳達·蓋茨基金會的巨額資助，專項研究未來的益生菌和微生物治療方法。

　　新聞鏈接

　　微生物關乎人類健康

　　我們每個人的身體里，都搭載和生活著數萬億個微生物。研究人員說，這些共生的生物體已與我們經過了數百萬年的共同進化，并被我們越來越認為對人類健康至關重要。了解人類微生物群系的努力——我們每個人的身體懷載的微生物群，包含400萬個或更多的完整基因——是科學研究的最熱門的領域之一。

　　美國科學促進協會于6月27日，舉行了以“微生物和21世紀醫學”為主題的2012年埃布爾森研討會。到會的都是各有關專業領域的著名科學家，他們研討了棲居者與微生物之間相互作用的研究成果，如何利用其開發對難治性感染、營養不良、代謝病、以及炎癥性疾病等的新療法。研討會上的發言者們，討論了宿主——微生物相互作用的知識、如何可能被利用于開發對難治性感染、營養不良、代謝病如Ⅱ型糖尿病和肥胖、以及炎癥性疾病如結腸炎和克羅恩病等的新療法。

　　研究人員使用強大的基因測序方法和計算工具，已經了解到了許多關于在人體腸道及其他地方的微生物種類的數量和組成。一項歐洲對丹麥、西班牙人腸道細菌的研究，發現共有124個科1000種細菌棲居，平均每人腸內棲居160種細菌。

　　倫敦帝國學院外科和癌癥系負責人杰里米·尼科爾森說，腸道內的微生物會影響我們免疫系統的發育，相應地我們的免疫系統也會影響腸道微生物群的組成。微生物和宿主免疫系統之間的信息交流，是通過數百種不同的分子在幾十個信號通路中傳輸的。研究人員可能總有一天，實際上能夠通過消除細菌代謝產物對特定藥物有效性的影響，以獲得改善健康的效果。棲居于腸道中的細菌產生的4-硫酸甲酚，可影響人對止痛藥對乙酰氨基酚的吸收。通過抑制特定細菌酶的產生，可減輕治療結腸癌藥物CPT-11的毒副作用。

　　使用益生菌可能預防小兒抗生素相關性腹瀉。健康人糞便微生物移植，治療由艱難梭菌引起的反復性結腸炎，取得90%以上的治愈率。小鼠腸道中的梭狀芽胞桿菌，可誘導調節性T細胞的出現，引起粘膜和全身充滿活力的免疫反應。人腸道內壁上皮細胞可分泌RegⅢγ和α-防衛素，能起緩沖作用和影響腸道微生物群系的組成。擬桿菌和普氏糞桿菌減少，可能導致炎癥性腸道疾病的產生。腸道微生物觸發器CXCL16缺乏，可使自然殺傷性T細胞水平升高，導致有害炎癥和自身免疫性疾病。

　　在人的口腔中，可以發現微生物菌群的空間維度。人類每一個牙齒像一個島嶼，在牙齒局部和牙周袋中的細菌集落，從一個牙齒到第二個牙齒，可以有很大的不同。在牙齦線以下，似乎很少有細菌的混合棲居。當研究人員較好地確定口腔內細菌種類是如何趨向于分開棲居的，這將為促進微生物群落抵抗牙周疾病提供機會。例如，牙科醫師可能把從健康牙周袋中采取的細菌，移植到受牙周病感染的牙周袋的深部。