在“正常”或健康人尿中可以檢測出非常少量的白蛋白。微白蛋白尿（MA）一詞的含義是指尿白蛋白排泄（UAE）范圍高于“正常”水平但又達不到表示明顯腎臟損害的蛋白尿水平。MA在一般人群中的發生率約為6%。在出現MA的人群中，63%患有高血壓，38%患有慢性腎病，26%患有糖尿病。對患有或沒有患糖尿病的人來說，MA是發生腎臟和心血管疾病（CVD）的一項重要危險因素。因此，對MA的檢測應采用高度敏感和特異的方法使其能盡早被檢出，以助于糖尿病性腎病和CVD的治療。預防、延遲或減輕白蛋白尿的發生是保護腎臟和心血管的一個關鍵治療目標。
目前就為什么白蛋白尿是一個獨立的危險指標尚無一致意見，但是有幾種可能的因素。一是白蛋白的漏出表明血管尤其是血管壁出現功能障礙；二是由漏出引起的血管炎癥會進一步損害血管壁。不管發生機制如何，實驗室需要更多地關注微白蛋白的檢測。在有可能患腎病的危險人群中，目前只有21.1%的人做過檢測；在有條件的區域，也只有50%的人做過篩查。本文意在闡明糖尿病性腎病和CVD患者中，作為危險因素的MA早期確定的需要性；同時也對常規和新的白蛋白檢測方法進行了述評。
作為危險因素的微白蛋白糖尿病性腎病美國約有一千三百萬人被診斷為糖尿病，這一數字到2010年會增加到一千四百五十萬，2020年將會達到一千七百四十萬。1、2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，美國的糖尿病患者中5%到10%為1型，90%到95%為2型。腎病是糖尿病的一個主要并發癥。發生在糖尿病性腎病患者體內的漸進性腎損害主要表現為UAE的增多，即初期主要為持續性的MA、隨后為持續性的蛋白尿。不管UAE是否僅為高于正常但尚未達到腎功能病理損害水平，只要出現MA就表明腎臟的損害正在發生，因而MA被認為是代表著“初始”腎病的發生。而另一方面，蛋白尿則表明已出現“明顯”的腎病或腎衰竭，并在終末期腎病（ESRD）達到高峰。
MA在糖尿病患者中的發生率為30%到40%。1型糖尿病患者被確診后的頭5到10年里出現MA的情況并不多見；而MA在2型糖尿病患者中卻很常見，這是因為2型糖尿病往往在發病多年后才被確診。1或2型糖尿病一旦出現持續性MA，則此后每年的排泄都會增加4%到9%，在6到12年內通常會出現嚴重腎病。糖尿病患者約有25%到50%會出現明顯的腎病，這在高血糖癥和高血壓未能得到有效控制的患者中更為明顯，同時持續性的高血糖和與腎病相關的高血壓也會進一步加重腎病。糖尿病性腎病是ESRD的主要原因，過去10年來2型糖尿病例的增多也使得ESRD持續增多。
高血壓患者中的CVD在年齡超過45歲的2期或以上的高血壓患者中，MA似乎與幾種傳統和非傳統的心血管危險因素以及目標器官損害有著明顯的聯系。有幾項研究表明，大約30%的輕中度高血壓病人會出現MA；根據年齡和種族的不同，這個比例會在7%到40%的范圍內波動。一些回顧性研究報道稱伴有MA的高血壓患者中發生CVD的比例要明顯高于不伴有MA的高血壓患者。在一項對11343位非糖尿病性高血壓病人所做的大規模研究發現，伴有MA的病人出現下述情況的比例明顯增高：
* 冠狀動脈疾病（31%對22%）；
* 左心室肥大（24%對14%）；
* 中風史（6%對4%）；
* 外周血管疾病（7%對5%）。
伴有MA和CVD的病人其尿中白蛋白的量也顯著高于無CVD的病人。
一般人群中的CVD在幾項對大量人群所做的研究中，無論是對已經或還沒有被診斷為糖尿病的人來講，MA都已經被作為是CVD一個強有力的獨立危險因素。例如：
* 在歐洲、北美和南美所做的一項研究發現，有MA出現時，定義為尿白蛋白與肌酐比率（ACR）≥2mg/mmol、并與其它風險因素對比調整后，發生心血管疾病（心肌梗塞、中風和心血管疾病導致的死亡）的相對風險（RR）為1.75；其它所有原因所致死亡率的RR為1.92；充血性心衰為2.42。此外，RR在伴有或不伴有糖尿病的群體中是相似的。ACR水平每升高0.4mg/mmol，發生心血管疾病的風險會增高5.9%。很顯然，這種風險的增高開始于尿白蛋白濃度僅為0.5mg/mmol時，這就遠低于目前所接受的用于診斷MA的測定起始值。
* 在丹麥進行的一項研究發現，沒有被診斷為糖尿病的人出現MA時，如果ACR超過10%的范圍或>0.65mg/mmol，則患缺血性心臟病的RR為2.3，這是一項獨立的風險因素.
* 在荷蘭進行的一項普通人群研究發現，UAC（尿白蛋白濃度）越高，心血管疾病和非心血管疾病所致的死亡率也就越高。升高兩倍（如從5到10mg/L或從20到40mg/L）的UAC與心血管疾病所致死亡率的RR為1.29，與非心血管疾病所致死亡率的RR為1.12。在目前認為是正常UAC水平的情況下，UAC和心血管疾病及非心血管疾病死亡率的關聯性就已經很明顯了。
* 一項發表在美國腎臟病雜志上的研究報告揭示了美國人口中的MA發生情況。美國MA（尿ACR30到299mg/g）的發生率男性為6.1%，女性為9.7%。即使在沒有糖尿病和高血壓的人群中，MA也很常見。在沒有糖尿病、高血壓、CVD或血清肌酐水平較高的人群中，MA的發生率為5.1%。從40歲開始這一數值會增高。
MA的出現反映出了微血管和大血管的病變，這些病變不僅會影響腎臟、也會影響心血管系統。因此，對于早期腎病來講，即使MA水平尚低于正常范圍，對于CVD而言此時的MA水平已經是一個風險因素。MA已經和其它主要風險因素一道構成了CVD的風險因素，這些因素包括：高血糖、高血壓、高膽固醇和吸煙等。
檢測和治療方針
美國糖尿病協會已經推薦了一個針對不同尿標本采集情況的MA范圍（見表1）。首選的是晨尿，因為晨尿的采集對病人來說很方便，而且它能反映UAE每天的變化，同時由于其尿濃度較高，易于檢測MA。ACR可以糾正尿排出量的變化，因而通常用于準確地預測24小時UAE。
美國糖尿病協會還推薦對1或2型糖尿病人進行MA篩查。因為剛患上1型糖尿病的人很少出現MA，所以應當對診斷為1型糖尿病的患者5年后開始每年進行檢測。鑒于2型糖尿病的發病時間難以準確確定，因而一旦診斷為2型糖尿病，就應開始每年進行檢測。有幾項研究顯示如果在初期就能檢出MA，則采用普通的降血壓治療就能減緩甚至終止腎病和CVD的發生。有效的治療包括血壓和高血糖癥的控制。高血壓既可以促使糖尿病腎病的發生，同時它也是糖尿病腎病發生后的結果；此外高血壓也是患有或沒有患糖尿病的人發生CVD的一個風險因素。在1型糖尿病人中，MA的出現通常先于血壓的升高；即使是2型糖尿病人，MA出現時也通常只是伴有輕中度血壓升高。許多關于糖尿病性腎病治療過程中藥物療效的研究報告指出，ACE（血管緊張肽-轉化酶）抑制劑對1和2型糖尿病具有腎保護作用；ARBs（血管緊張素受體阻滯劑）對2型糖尿病人具有腎保護作用，可能對1型糖尿病人也有腎保護作用。ACE抑制劑和ARBs的腎保護作用不同于它們的降壓作用。一項研究表明對糖尿病的心血管保護是通過抗蛋白尿效應實現的,與其它風險因素的改變無關。MA的診斷作出后，監控實驗室檢測結果不失為一種評價藥物療效的有效方式。
美國糖尿病協會推薦1和2型糖尿病人出現MA或白蛋白尿時，只采用ACE抑制劑或ARBs；該協會同時承認ARBs在1型糖尿病中的作用尚缺乏足夠的研究支持。
MA的常規檢測
包括檢測條在內的各種半定量檢測試劑已經被用來現場檢測MA。如果MA檢測為陽性，實驗室將會對結果進行確認并進行準確的定量檢測。事實上，目前實驗室采用的方法也已經被用于評價半定量檢測試劑的準確性。其中一種MA檢測條是拜耳公司的Clinitek微蛋白檢測條。它是將白蛋白結合到磺酞染料上，和肌酐形成具有過氧化物酶活性的銅-肌酐復合物，用于催化二異丙基-苯二氫過氧化物和3,35,5-四甲基苯反應。這兩種反應均可顯色，并可通過Clinitek50便攜式尿生化分析儀判讀，并報告白蛋白濃度：10、30、80或150mg/L；肌酐濃度0.9、4.4、8.8、17.7或26.5mmol/L（10、50、100或200mg/L）；相應的是ACR<30mg/g、30到300mg/g或>300mg/g。將此結果與參考實驗室檢測結果進行對比后表明：
* 在總共144份來自糖尿病和/或腎病患者的尿標本中，白蛋白濃度正常上限<20mg/L的情況下，該檢測條的靈敏度為95.4%，特異性為78.9%。
* 在總共302份來自糖尿病患者的尿標本中，ACR正常上限<30mg/g的情況下，該檢測條的靈敏度為79%，特異性為81%。
* 在總共200份來自兒童、青少年和青年1型糖尿病患者的尿標本中，白蛋白濃度正常上限<30mg/L的情況下，該檢測條的靈敏度為89%，特異性為73%。
另一種MA檢測條是Micral Test II檢測條。它采用類似層析的方法，標記抗體為金標特異性抗體。尿白蛋白和金標抗體在檢測墊上發生反應，形成肉眼可見的顏色，與色卡進行對比后得出不同的蛋白濃度，濃度范圍分別為：0、20、50和100mg/L。將此結果與參考實驗室檢測結果進行對比顯示：
* 在總共2228份來自糖尿病人的尿標本中，白蛋白濃度正常上限<20mg/L的情況下，該檢測條的靈敏度為96.7%，特異性為71%。
* 在總共411份來自連貫性糖尿病人的尿標本中，白蛋白濃度正常上限<20mg/L的情況下，該檢測條的靈敏度為93%，特異性為93%。
* 在總共96份來自糖尿病和/或腎病患者的尿標本中，白蛋白濃度正常上限<20mg/L的情況下，該檢測條的靈敏度為97.1%，特異性為33.3%。
用于MA確認和檢測的三種實驗室方法為：免疫散射比濁(INA)、透射免疫比濁(ITA)和RIA。這三種方法的性能特征。
* 免疫散射比濁法(INA)：尿標本中的白蛋白與抗人白蛋白抗體接觸后，產生抗原-抗體反應。來自該反應的光散射的增加可通過激光濁度儀進行測定，以得出MA濃度。
* 透射免疫比濁法(ITA)：尿標本中的白蛋白和結合在乳膠顆粒上的人白蛋白與可以使乳膠凝集的單抗相互競爭，其結果為凝集量與標本中的白蛋白量成反比。通過光度計測定凝集量來換算出MA濃度。
* RIA：尿標本中的白蛋白取代已經與抗體結合的同位素標記的人白蛋白。其結果為仍保留的和抗體結合的標記白蛋白量與標本中的白蛋白量成反比。“游離”和“結合”的標記白蛋白被分離后進行放射測定。將放射性計數與標準曲線進行對比后得出MA濃度。
很顯然，檢測糖尿病人尿白蛋白的這些實驗室方法的對比結果顯示不同方法存在著較大的差異。在一項研究中，INA得出的值比ITA測定值低大約三倍；這就意味著ITA測定白蛋白濃度為30mg/ml時（已經是MA），INA的測定可能只有10mg/ml（仍在正常范圍）。另一些研究顯示，RIA測定值比INA測定值低1.4倍，比ITA低6倍；而INA測定值要比ITA低1.6倍。
美國糖尿病協會建議如果一個實驗室不適于進行MA篩查，那么可考慮采用上述的快速檢測條，因為這類檢測條如果由專業人員操作的話顯示出能被接受的靈敏度（95%）和特異性（95%）。而美國國家臨床化學學會則建議由于這類定性或半定量檢測條為了最大限度地減少假陰性率，其靈敏度均超過了95%，因而應采用一種實驗室方法對陰性和可疑結果進行確認。此外，該學會還建議白蛋白濃度在20mg/L正常上限的檢測均應由實驗室方法復檢，以確保MA的測定。
來自兩種檢測條的評估數據表明，當MA濃度接近檢測范圍的極限時，這類檢測可能難以滿足作為糖尿病腎病風險因素的MA早期出現所需的檢測要求。此外，如果MA濃度低于檢測范圍，這類檢測也難以滿足作為CVD風險因素的MA的檢測要求。此時只能采用實驗室方法進行MA檢測。
然而近來一些報告發現以染料和免疫為基礎的檢測條以及以免疫為基礎的實驗室方法并不能檢測出尿中所有完整的白蛋白，這就增加了MA檢測的潛在假陰性結果。HPLC（高壓液相色譜）可以檢測所有完整的尿白蛋白，因而能顯著降低這種潛在性，尤其是在檢測糖尿病人的尿標本時。
HPLC新近的四個重要發現使得人們不得不重新考慮怎樣在初期糖尿病腎病發生發展的最早期階段對其作出診斷。首先，白蛋白在尿中是以各種成份的復雜混合物形式分泌的，這些成份包括起免疫反應的完整白蛋白、白蛋白片段、聚合體白蛋白和不起免疫反應的完整白蛋白。其次，初期糖尿病腎病中不起免疫反應的完整白蛋白會增加。第三，HPLC既可以檢測起免疫反應的完整白蛋白，也可以檢測不起免疫反應的完整白蛋白；而以染料和免疫為基礎的檢測條以及以免疫為基礎的實驗室方法只能檢測分子量>12kDa的起免疫反應的完整白蛋白和聚合體白蛋白。最后，以染料和免疫為基礎的檢測條以及以免疫為基礎的實驗室方法大大低估了糖尿病患者的尿白蛋白濃度，因而有可能延誤對初期糖尿病腎病的診斷與治療。采用HPLC而不是常規檢測條或實驗室方法來檢測糖尿病人MA的優勢可通過近期的兩項研究進行展示：
* 對115位糖尿病人和106位非糖尿病志愿者的尿標本檢測表明，與HPLC相比，采用Clinitek微蛋白檢測條檢測MA（ACR≥30mg/g）的假陰性率在糖尿病患者中為42.9%。
* 同樣對上述尿標本檢測表明，與HPLC相比，采用透射免疫比濁法檢測MA（ACR≥30mg/g）的假陰性率在糖尿病患者中為36.3%。由于志愿者的尿標本中不含有不起免疫反應的白蛋白，因而與HPLC相比，這一組的假陰性率為0%。
* 通過1型和2型糖尿病患者的尿標本檢測對HPLC和常規RIA在MA檢測中的分辨時間進行的確定顯示：13年間從42位1型糖尿病患者中采集的511份尿標本分析表明有17位從正常蛋白尿發展成為MA，25位一直為正常蛋白尿；與RIA相比，HPLC的平均檢出時間是3.9年（2.1到5.6年有95%可信區間）。對同期49位2型糖尿病患者的634份尿標本分析表明，有24位從正常蛋白尿發展成為MA，25位一直為正常蛋白尿；與RIA相比，HPLC的平均檢出時間是2.4年（1.2到3.5年有95%可信區間）。
在對作為CVD風險因素的MA的檢測中，HPLC與其它常規檢測的對比效果尚需進一步明確。當糖尿病患者和非糖尿病患者出現MA時，說明其腎臟對白蛋白的滲透性增加，表明其發生了廣泛的血管病變。因此，除非糖尿病患者和非糖尿病患者濾過白蛋白的生化過程不同，否則的話被分泌出的起免疫反應的白蛋白和不起免疫反應的白蛋白都會作為CVD和糖尿病腎病的風險標志物。
不管起免疫反應的白蛋白和不起免疫反應的白蛋白是否都會被分泌出來，作為CVD一個風險因素的MA仍可通過HPLC進行檢測。首先，HPLC檢測性能優越，在尿白蛋白水平為95.8mg/L、白蛋白檢測極限為2mg/L的情況下，其批間變異系數為2.4%。第二，輕度糖尿病患者采用HPLC要比采用RIA能檢出更多的MA；同樣，HPLC對MA的檢出率也高于免疫散射比濁。第三，HPLC的最低白蛋白檢測值對于低濃度MA的檢測至關重要，因為這將關系到初期腎病的診斷。
成本效益分析
常規檢測條加實驗室確認試驗被認為是對糖尿病患者MA進行篩查的性價比最好的一種方式。然而在采用檢測條測定MA時出現的假陰性情況卻很少被人關注。漏檢會增加患ESRD的風險，從而影響患者的生活質量和增大醫療費用的支出；而早期干預治療可以減緩或中止ESRD的進展。所以在檢測MA時，不論是采用檢測條還是其它實驗室方法，綜合考慮檢測成本效益以保證作為糖尿病腎病風險因素的低水平MA的檢出才是最重要的。