19世紀的德國神經學家弗朗茨·尼斯是第一個發現并描述小膠質細胞的學者。
19世紀80年代，研究者通過染色的方法確認了小膠質細胞與巨噬細胞之間的關聯性。
1897年，羅馬尼亞病理學家維克多·巴貝什（Victor Babe?）在對狂犬病的研究中首次發現小膠質細胞的活性化，以及由小膠質細胞形成的網狀細胞簇。不過，直到1920年，西班牙學者皮奧·戴爾·里奧·霍爾特加（Pío del Río Hortega）才正式將這種以前描述過的細胞定名為小膠質細胞。
之后，霍爾特加通過研究，證明小膠質細胞能對腦損傷做出反應。因為霍爾特加對小膠質細胞研究的獨特貢獻，他被后人冠以“小膠質細胞之父”之名。