離子化效率主要取決于樣品的化學物理性質、流動相組成及接口類型。
對于極性偏低的小分子，APCI 電離效果可能會好一些，但這個更取決于化合物自身的結構。
如果用ESI，下列措施可以幫助提高離子化效率，
1、用較細開口的噴霧針，產生更多更小的液滴，提高離子/分子轉化比。
2、在正離子模式下，加甲酸的效果可能要好于醋酸和三氟乙酸。酸根負離子會與樣品正離子結合降低離子化效率，三氟乙酸尤甚。
3、慎重選擇添加劑。實驗表明，商品化的LC-MS級醋酸銨、甲酸銨含有表面活性劑，抑制電離。實驗中若需要，可以用氨水加酸調節而成。
4、一定要仔仔細細地調整儀器參數。
常見問題分析：
1、低流速會不會提高離子/分子轉化比：要看噴霧針開口直徑和樣品線速度之比，這個依賴理論和經驗值。對于指定的分析物和流動相，離子/分子轉化比主要取決于電噴霧初始液滴的大小，這也是納噴霧，微噴霧質譜響應度高于常規電噴霧的原因，在含高比率水相情況下，納、微噴霧的優勢更為明顯。另一方面，在細徑柱上分離樣品，具有濃縮效應，有利于提高ESI響應值，提高對弱離子化樣品的檢測能力。
2、在常規分析中，正離子模式時加點酸，負離子模式加點堿。但也有例外，以最常用的+ESI-MS為例。在電噴霧過程中，伴隨著電化學反應（Oxidation），產生高濃度的H+，樣品即使溶解在中性甚至堿性溶液中，也能夠被質子化繼而被檢測。流動相中加酸，很多時候是色譜分離需要。流動相添加劑（mM），如常用的醋酸、醋酸銨，三乙胺，三氟乙酸，一般對樣品具有離子化抑制作用。在LC-MS分析中，色譜分離是關鍵一步，如果能找到合適的柱子，能夠用很溫和的條件分離你的樣品，實驗已經成功了一半。
3、正離子怕三乙酸 負離子怕三氟乙酸、七氟丁酸
4、一般酸性化合物流動相中加鹽：如甲酸銨、乙酸銨，或堿（氨水）來增強化合物的離子化，一般采用負離子檢測模式。
5、堿性化合物流動相中一般加酸：甲酸或乙酸，以增強化合物的離子化，一般用正離子方式檢測。