潛伏期2～5周，兒童約10天。起病急、緩不一，大多數人先出現乏力、頭痛、發熱、咽炎及淋巴結腫大等前驅癥狀并持續一至數周，體溫可達39～40℃，持續5～10天或更長。發病后出現咽峽炎，特點為彌漫性膜性扁桃體炎，硬腭及軟腭出現多數小出血點，伴吞咽困難。出現全身性淋巴結腫大，以頸、腋下、腹股溝部多見，多在熱退后幾周內消退，但有持續數月，甚至數年的情況。一半患者有中度肝脾腫大。大約10%～15%病人在發病后4～6天出現斑疹、斑丘疹，也有麻疹樣、猩紅樣紅斑，以軀干、上肢前臂、小腿多見，也可發生于面部，皮疹多在幾天內消退，不留痕跡。青少年以外的人群，原發性EBV感染并不經常造成完全性感染性單核細胞增多癥。在兒童中，原發性EBV感染引起的發熱及咽炎在臨床上難以與其他病毒、支原體、鏈球菌引起的上呼吸道感染區別。在任何年齡段，腦炎、神經炎、肺炎、肝炎、心肌炎、溶血性貧血、血小板減少癥都可能是重要的臨床表現。非典型性淋巴細胞增多或異嗜性抗體可不突出或缺如。