急性髓細胞性白血病病因有新解

　　復旦大學生物醫學研究院研究員徐彥輝課題組經4年多研究，首次成功解析了哺乳動物骨髓造血關鍵蛋白TET2的三維結構。該成果對研究多種疾病的發病機制，尤其對血液腫瘤(如髓系白血病)治療性藥物開發有重大意義。相關論文日前在線發表在國際學術期刊《細胞》雜志上。

　　哺乳動物TET蛋白家族有3個成員，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白，在哺乳動物發育和骨髓造血等關鍵生命過程中扮演著至關重要的角色。TET蛋白喪失功能會導致各種疾病(尤其是血液腫瘤)的發生。人體DNA上有一種甲基化特殊標記，該標記對哺乳動物發育和癌癥發生有重要作用。甲基化標記位點排列正確的話，生命運動運轉正常;標記位點紊亂，就會導致各種疾病，尤其是血液腫瘤疾病的發生。有趣的是，哺乳動物在發育過程中的各階段，會根據需要自動調節DNA上的甲基化標記。科學界對甲基化標記是如何被“添加”到DNA上的已有定論，但甲基化標記是如何被“去除”的，則一直是謎。2009 年，有科學家發現，哺乳動物體內的TET蛋白對甲基化標記的“去除”起關鍵作用。

　　徐彥輝課題組運用X射線晶體學等研究方法，獲得了TET2蛋白和DNA兩者結合在一起的三維結構，結果發現TET2蛋白非常“聰明”，能夠自動識別、找到甲基化標記，并會把甲基化標記修飾過的DNA翻轉到TET2蛋白的內部，又在內部鐵離子等幫助下，產生氧化反應后，將這些標記逐步“添加”到 DNA甲基化標記上。

　　研究發現，TET1蛋白在急性髓細胞性白血病中與致癌蛋白MLL發生融合后，會導致哺乳動物罹患癌癥。后研究發現，血液腫瘤患者血液中含有多種 TET2蛋白突變，且突變率很高，正是這些突變影響了TET2蛋白的活性，導致它“消極怠工”，最終引發疾病。而TET2蛋白的“同胞兄弟”TET1，在急性髓細胞性白血病形成過程中“過分活躍”，扮演了“致病幫兇”的角色。