在全球近4億HBV感染者中，亞洲占了75%。HBV更是無情地選擇了中國，根據1992-1995年調查數據，我國慢性乙肝病人約3000萬例。衛生部最新數據顯示，HBV感染位居我國癌癥主要危險因素的第二位。目前批準的抗HBV藥物優缺點并存，但總體治療效果仍不理想。隨著一種新的核苷類似物——恩替卡韋幾項大規模Ⅲ期臨床研究的完成，并獲美國FDA批準用于治療慢性乙肝，慢性乙肝患者又多了一項治療新選擇。恩替卡韋的療效顯著優于目前常用的核苷類似物拉米夫定，更為重要的是，核苷類似物初治患者應用恩替卡韋1年無1例發生耐藥。在第十二次全國病毒性肝炎與肝病會議上，恩替卡韋Ⅲ期研究的主要負責人之一Ching-Lung
Lai教授向與會者報告了恩替卡韋臨床研究的進展，并回答了與會者提出的問題。
Ching-Lung Lai教授現任中國香港大學醫學部胃腸病學和肝病學科主任，是香港肝病學研究學會創始成員，并于1989-1995年擔任該學會主席。研究領域涉及慢性乙肝的治療和自然史，在慢性乙肝和肝細胞肝癌等方面論著頗廣。
目前已被批準用于治療慢性乙肝的藥物有：干擾素(包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素)、拉米夫定和阿德福韋。其中，干擾素治療1年，HBeAg轉換率可達33%，但副作用較大，對亞洲人療效稍低，聚乙二醇干擾素的療效和安全性優于普通干擾素；拉米夫定最大的問題是耐藥性，用藥4～5年后耐藥率約70%；阿德福韋的耐藥率顯著低于拉米夫定，1年耐藥率為0，在HBeAg陰性患者中，4年耐藥率為18%。
恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類似物，能有效地選擇性抑制HBV復制，阻斷HBV復制的3個時期：啟動、逆轉錄和DNA依賴的DNA合成，抗病毒活性強半數有效濃度EC50)＝4nM，是現有核苷類似物(拉米夫定、阿德福韋、特必夫定、替諾福韋)中最強的化合物。Ⅱ期臨床試驗確定了恩替卡韋的治療劑量，對于核苷類似物初治患者，恩替卡韋劑量為0.5
mg/天；對于拉米夫定治療失效的患者，劑量為1.0 mg/天。
恩替卡韋Ⅲ期研究試驗設計
迄今為止，有3項大型隨機、雙盲、多中心Ⅲ期研究(022、027、026)對恩替卡韋治療核苷類初治的HBeAg陽性、HBeAg陰性以及拉米夫定失效的乙肝患者的療效進行分析。入組患者跨5大洲，共計1600多例(研究設計方案見圖1)。患者入組標準為：HBsAg陽性≥24周，代償性肝病，ALT界于1.3～10倍正常上限(ULN)，HBeAg陽性患者HBV
DNA≥3 MEq/ml，HBeAg陰性患者HBV DNA≥0.7 MEq/ml，血肌酐≤1.5 mg/dl。
主要觀察終點為：治療48周時組織學改善，評估指標為，Knodell壞死炎癥評分自基線降低≥2和無肝纖維化加重的患者比例。非組織學次要終點為：病毒學：PCR檢測平均HBV
DNA自基線的降低，PCR檢測HBV DNA<400
拷貝/ml；生化學：ALT復常(≤1×ULN)；血清學：HBeAg陽性患者HBe血清轉換。
臨床療效
對于核苷類似物初治患者，無論HBeAg陽性還是陰性，治療48周時，恩替卡韋組組織學改善比例均顯著高于拉米夫定組；對于拉米夫定耐藥的患者，恩替卡韋組出現組織學改善的患者比例為55%，拉米夫定組僅為28%(P<0.0001)。其他觀察指標如HBV
DNA<400拷貝/ml的患者比例、HBV
DNA較基線的降低幅度以及ALT復常率，恩替卡韋組均顯著優于拉米夫定組。僅HBeAg陽性患者HBe血清轉換未達到顯著差異(見圖2、3、4)。可以說，在臨床療效方面，恩替卡韋是對拉米夫定的全面超越。
臨床安全性
從總體安全性來看，恩替卡韋組因不良事件停藥比例、治療中嚴重不良事件發生率和死亡比例與拉米夫定組類似，無顯著差異；治療期間及治療后的肝臟不良事件ALT明顯升高(flare，ALT升高大于10×ULN和大于基線值2倍)、非肝細胞癌肝臟嚴重不良事件發生比例也相似；惡性腫瘤發生率無顯著差異。因此認為恩替卡韋的安全性與拉米夫定相當，無論治療核苷類似物初治還是失效患者，無論劑量是0.5
mg還是1.0 mg，恩替卡韋的安全性均較好。
病毒耐藥
病毒耐藥問題是臨床醫師最關注的問題之一。體外研究證實，拉米夫定耐藥變異株L180M+M204V/I對恩替卡韋的敏感性降低8～31倍，但恩替卡韋對拉米夫定耐藥變異株的抗病毒能力仍然比阿德福韋高50倍以上，并且恩替卡韋對阿德福韋耐藥變異株A181V或N236T均保持較高的敏感性。
II期臨床研究顯示，2例拉米夫定耐藥的患者接受恩替卡韋治療76周后，出現耐藥引起的臨床病毒學反跳。對這2例患者的病毒株分析發現，1例患者在L180M+M204V基礎上，再加上I169T+M250V的變異；另1例則在L180M+M204V基礎上，加上T184G+S202I變異，再加上I169T的變異。但兩種變異病毒株均對阿德福韋敏感。
在III期研究中發現，對于核苷類似物初治患者，恩替卡韋治療能有效抑制HBV
DNA復制，81%的患者HBV
DNA<103拷貝/ml，而拉米夫定組僅為57%。接受恩替卡韋治療的541例患者接受了基因型檢測，發現76處病毒基因型改變，但發生這些基因位點突變的患者不超過0.6%。這些基因改變導致的氨基酸改變并不降低對恩替卡韋的敏感性。因此，對于核苷類似物初治患者，接受恩替卡韋治療48周，未發生恩替卡韋耐藥變異株或拉米夫定耐藥變異株，因此也無1例出現耐藥引起的病毒學反跳。
對于拉米夫定失效的患者，恩替卡韋仍能有效抑制HBV
DNA，治療48周時，HBV
DNA低于300拷貝/ml的患者比例可達22%，而拉米夫定組只有2%。入組時和治療48周時對患者進行基因型檢測。治療48周時，12例接受恩替卡韋治療的患者發生恩替卡韋耐藥基因改變I169、T184、S202和M250，這些患者均已出現拉米夫定耐藥基因改變。此外還發現14個其他位點基因變異，但發生這些基因位點突變的患者不超過3例(1.6%)，而且這些改變并不降低對恩替卡韋的敏感性。
通過分析發現，拉米夫定能夠間接選擇出恩替卡韋耐藥基因變異，后者能顯著降低恩替卡韋臨床療效。026研究患者入組時，在拉米夫定失效患者中共發現22例(6%)有恩替卡韋耐藥基因改變，9例隨機分入恩替卡韋組，其中2例(1%)發生病毒反彈，但仍有2例患者HBV
DNA<103拷貝/ml。因此認為，拉米夫定可間接選擇出恩替卡韋耐藥基因變異，后者可降低恩替卡韋的敏感性和臨床療效。
綜上所述，恩替卡韋能有效持續抑制病毒復制，這種強大持續的抑制作用是恩替卡韋耐藥性低的關鍵。進一步分析發現，核苷類似物初治患者接受恩替卡韋治療48周時，無1例發生耐藥；采用恩替卡韋治療拉米夫定失效的患者，48周時因耐藥而出現的病毒反彈發生率僅為1%；與恩替卡韋耐藥有關的基因位點為169、184、202和250；拉米夫定耐藥基因變異是出現恩替卡韋耐藥基因變異的前提。
小 結
▲對于核苷類似物初治的HBeAg陽性或陰性乙肝患者，恩替卡韋在組織學改善病人的比例(72%、70%對62%、61%)、HBV DNA下降程度(log 6.9、5.0對5.4、4.5)以及ALT復常(68%、78%對60%、71%)方面，均顯著優于拉米夫定；
▲對于拉米夫定失效的患者，恩替卡韋仍能取得較好療效；
▲恩替卡韋耐受性良好；
▲治療48周時，核苷類似物初治患者無1例發生耐藥；在拉米夫定失效患者中發生因耐藥而治療失敗的比例僅為1%。
現場問答
提問：恩替卡韋無論從療效還是耐藥性方面均是目前最好的核苷類似物，我們期待能在臨床上應用它。但是在中國可能需要半年后才能上市，目前如果遇到新的乙肝病人，您建議該如何處理？
Lai教授：從我介紹的幻燈中可以看到，拉米夫定治療會間接選擇出恩替卡韋耐藥變異株，因此在臨床上如果遇到病情較重較急的患者當然可以使用拉米夫定；但如病情允許，建議可等到半年后直接開始使用恩替卡韋進行治療。