乙肝病毒(HBV)感染已經成為一種全球性危害。全球60億人口中,約20億人有HBV感染,3.5億人為慢性HBV感染,其中25%~40%最終將死于肝硬化或肝細胞癌,每年因乙肝相關疾病而死亡的人數高達100多萬例。15%~20%有病毒活躍復制的慢性乙肝病人在5年內發生肝硬化,而慢性肝硬化病人的5年生存率僅為55%。乙肝病人發生肝細胞癌的危險較非乙肝病人升高了200倍。因此慢性乙肝是一個嚴重的公共衛生問題。
慢性乙型肝炎的治療現狀
慢性乙肝的治療目前還不太理想。在亞太地區,最常使用的藥物是拉米夫定。在拉米夫定問世以前,只有普通干擾素這一種藥物,現在聚乙二醇化干擾素也被批準用于治療慢性乙肝。
一、HBeAg陽性慢性乙肝
亞洲拉米夫定多中心臨床試驗結果顯示,拉米夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝1年,約16%~18%的病人發生HBeAg血清轉換,e抗原陰轉的發生率為20%~30%,治療4年后HBeAg血清轉換的發生率達到47%,但一個嚴重的問題是病人出現耐藥突變,治療4年后耐藥突變高達67%。美國的一項研究報告,拉米夫定治療5年后超過90%的病人都有耐藥突變。另外,亞洲的大部分病人都是在年輕的時候感染乙肝病毒的,目前的乙肝治療藥物不能在短期內治愈這種疾病,所以這些病人需要終生接受治療。這兩方面的問題是我們臨床醫師面臨的挑戰。
普通干擾素(IFN-α)治療HBeAg陽性慢性乙肝的效果如何?
Wong等人對15項隨機臨床試驗進行了薈萃分析,分析共納入了837例病人,IFN-α 5~10 MU,每周注射3次,治療4~6個月。結果顯示,37%的病人HBV DNA陰轉,33%的病人e抗原轉陰,HBsAg轉陰的病人只有8%。
二、HBeAg陰性慢性乙肝
現在全世界HBeAg陰性的病人越來越多,亞洲的情況也是如此,HBeAg陰性病人的治療效果較差。有人對4項隨機臨床試驗進行薈萃分析,結果顯示,86例病人每周注射3次干擾素4~6個月后,28%的病人HBV DNA陰轉,HBsAg轉陰的病人只有2.5%。
所以到目前為止,普通干擾素治療慢性乙肝的有效率為15%~37%,拉米夫定治療1年的有效率為16%,但9個月后出現耐藥突變。
現在拉米夫定聯合干擾素使用得較多。Schalm等的研究結果顯示,拉米夫定加普通干擾素治療1年,36%的病人發生HBeAg血清轉換,這比單用普通干擾素和單用拉米夫定都要好,但這是完成治療分析(per-protocol
analysis),也就是在治療中期退出研究的病人不計算在內,只分析完成整個療程的病人。但在意向治療分析(intended to
treat)中,即把所有的病人都計算在內時,聯合治療沒有顯著益處。
干擾素在美國、歐洲和亞洲的乙肝治療指南中都是一線治療,亞洲和美國還把拉米夫定和阿德福韋作為一線治療。在亞洲地區,包括大陸和香港,病人都不喜歡注射,所以干擾素用量比較低,拉米夫定雖然不是一種很好的治療,但可以口服給藥。慢性乙肝治療的終點是發生HBeAg血清轉換。HBeAg陰性的病人治療比較困難,所以治療的時間至少需要12個月。
新的口服抗病毒藥物
阿德福韋酯是口服的阿德福韋前體藥,為單磷酸腺苷的核苷類似物。在細胞內,阿德福韋酯磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。Marcellin等報告,HBeAg陽性的慢性乙肝病人接受阿德福韋酯30
mg或10 mg,1年后組織學改善率分別為59%和53%,安慰劑組為25%;HBV DNA降低的中位數分別為4.76
log10拷貝/ml和3.52 log10拷貝/ml,安慰劑組為0.55 log10拷貝/ml。
與拉米夫定相比,阿德福韋酯抑制病毒的作用并沒有顯著增強,它最重要的優勢是發生耐藥突變的情況比阿德福韋酯減少了很多,并且對拉米夫定產生耐藥突變的病人仍有病毒抑制作用。在治療艾滋病病人時,大劑量阿德福韋酯對腎功能有影響,所以用于乙肝病人時推薦劑量為10
mg。劑量為10
mg時,不良事件的發生率和安慰劑相比沒有顯著差異,無論HBeAg陽性還是HBeAg陰性的慢性乙肝病人均是如此,目前在亞洲阿德福韋酯應用的很多,我們還沒有觀察到嚴重的腎毒性。
近期關于恩替卡韋
(enticavir)的多中心、雙盲3期臨床研究結果顯示,709例HBeAg陽性病人,隨機接受恩替卡韋(0.5 mg/d)或拉米夫定(100
mg/d)治療1年后,恩替卡韋組91%,拉米夫定組65%的病人HBV DNA<0.7
mEq/ml。恩替卡韋組72%、拉米夫定組62%的病人有組織學改善。對于組織學改善這項指標,觀察一年的時間還比較短,還應該觀察的時間更長一些。另外一項研究是在HBeAg陰性病人中進行的,638例病人隨機分配接受恩替卡韋(0.5
mg/d)或拉米夫定(100 mg/d),恩替卡韋組91%,拉米夫定組73%的病人HBV DNA<400
拷貝/mL。所以恩替卡韋是比拉米夫定更有效的抗病毒藥物。
克立夫定(clevudine)是來自韓國的一種藥物。它對病毒的抑制作用明顯高于拉米夫定,但更重要的是克立夫定不需要長期用藥,克立夫定50
mg和30
mg治療12周時分別有55%和53%的病人ALT復常,12周時停止治療,36周時仍分別有63%和71%的病人ALT復常。克立夫定30
mg用藥12周和24周進行比較,對病毒的抑制作用兩組相似,但e抗原陰轉從10%升高到23.8%。目前使用這種藥的病例數還很少,我們期待著3期臨床試驗結果。
替比夫定(telbivudine)目前正在進行Ⅱ期臨床試驗,它的病毒抑制作用也比拉米夫定強。
長期抗病毒治療的意義
拉米夫定治療慢乙肝和晚期肝病是一項多中心研究,病人都有肝纖維化或早期肝硬化,長期用拉米夫定進行抗病毒治療,這項試驗預計進行5年。病人被分為兩組,一組接受安慰劑,一組接受拉米夫定。研究的終點是病人發生肝癌,Child-Pugh評分升高≥2分。原定進行5年的研究在進行到3年的時候提前中止。因為3年進行中期分析時發現,接受拉米夫定的病人與接受安慰劑的病人相比,差異很大。疾病進展的發生率,安慰劑組為21%,拉米夫定組為9%;Child-Pugh評分升高病人的比例,安慰劑組為10%,拉米夫定組為4%;肝癌的發生率,安慰劑組為10%,拉米夫定組為5%。
造成這種區別的原因是病人是否接受抗病毒治療。如果病人是早期肝纖維化,則治療效果較好;如果Child-Pugh評分較低,則可以防止肝硬化進展,Child-Pugh評分可以逆轉。病人的年齡也是一個重要因素,病人越年輕,接受治療的效果越好。病毒基因型也是一個影響因素。基因型C型的病人疾病進展比較快,在基因型C型病人中,安慰劑組Child-Pugh評分為9%,拉米夫定組為4%;安慰劑組肝癌的發病率為8%,拉米夫定組為2%,所以,基因型C型的病人使用拉米夫定后獲益較多。
但拉米夫定治療1年后出現YMDD突變。YMDD突變部分抵消了拉米夫定的益處。3年時,就疾病進展的發生率而言,接受安慰劑者為21%,YMDD突變者為13%,野生型為5%,YMDD突變者疾病進展的發生率比接受安慰劑者高,但比野生型低。
這項試驗最重要的結論并不是要每例病人都接受拉米夫定治療,而是對于慢性乙肝病人,應該長期抑制乙肝病毒。如果病毒抑制能長期維持,不僅對乙肝病人,而且對肝硬化病人也有益處,可使肝硬化得到逆轉,并可預防肝癌的發生。