四、停止TKI治療
伊馬替尼為代表的TKI治療顯著改善了CML的預后，是藥物靶向治療人類惡性腫瘤的成功典范。隨著患者生存期的顯著延長，越來越多的研究者開始關注長期TKI治療毒副反應對患者生活質量的影響，每日堅持用藥對多數患者而言成為艱難挑戰，長期治療對國家和個人造成的經濟負擔。停用TKI成為解決上述問題的最佳方式。近年來一系列的臨床研究證實部分獲得持續深度分子學反應的患者能夠實現相對持久的安全停藥（TFR）。
1.TFR可能性：
最早的停藥研究是法國的pilot試驗。12例長期接受伊馬替尼治療獲得至少2年的完全分子學反應（CMR）的患者嘗試停藥，中位隨訪7.5年（4.4-8.4年），50%的患者維持持續的分子學反應。法國STIM試驗入組100例伊馬替尼治療獲得CMR持續2年以上患者，停止伊馬替尼治療12月TFR達到41%，累積60個月TFR高達39%。STIM2臨床試驗顯示停止伊馬替尼治療24個月TFR為46%。澳大利亞白血病與淋巴瘤協作組進行TWISTER試驗24個月TFR為47.1%。目前全球范圍進行前瞻或回顧性停藥試驗數據顯示，伊馬替尼或二代TKI治療或DMR2年以上患者停止TKI治療后TFR在40-60%。
2．TFR停藥標準：
目前的停藥實驗數據顯示獲得持續MR4/MR4.5以上分子學反應，并且持續超過2年是目前停藥試驗的前提條件，僅僅獲得完全細胞遺傳學反應或主要分子學反應的患者停藥后均出現迅速的分子學復發。
3.復發并啟動再次治療標準
隨著停藥試驗數據的增多逐步發生變化。早期的停藥試驗以CMR為停藥標準，復發標準為喪失CMR或MMR。ASTIM試驗以MMR的喪失作為復發再治療標準，31%患者停藥隨訪期間出現轉錄本水平波動，但均在低于0.1%。所有喪失MMR患者接受伊馬替尼或二代TKI治療再次獲得分子學反應，僅1例患者再次獲得MMR后出現疾病進展。ASTIM試驗提示以MMR喪失作為再治療的標準的臨床可行性。其他伊馬替尼停藥、二代TKI停藥數據顯示以喪失MMR作為復發再治療標準在臨床可行并且安全。
4.復發后再治療效果
無論是研究者還是患者均關注TKI治療停止后復發的再治療藥物選擇和療效。無論是前瞻性的法國STIM系列試驗、TWISTER試驗、二代TKI停藥試驗，還是美國、日本的回顧性數據分析，結果均顯示TKI治療獲得持續深度分子學反應后停藥后復發的患者，對停藥前的TKI再治療敏感，能夠再次獲得良好的分子學反應，包括主要和深度分子學反應。
5．臨床及生物學指標預測成功停藥
除了分子學反應深度和持續時間之外，還有其他因素影響停藥能否成功。STIM和TWISTER研究中回顧性分析影響成功停藥的因素，研究發現，相對于Sokal高危患者，低危患者以及停藥前持續伊馬替尼治療時間長的患者更易實現成功停藥。Yhim及研究者在小樣本的研究中證實低危患者在停止伊馬替尼治療后更易維持持續的分子學反應。日本回顧性停藥研究和ASTIM試驗結果顯示既往接受干擾素治療的患者具有更高的停藥成功率。部分研究提示NK細胞介導的免疫耐受與TKI停藥后疾病控制相關。
6．停藥患者篩選：
美國癌癥綜合網(NCCN)2017CML指南對于停止TKI治療提出明確建議。建議臨床試驗外，滿足下列條件嘗試停藥：大于18歲、慢性期患者并且TKI治療超過三年以上；可進行國際標準化定量的BCR/ABL（P210）轉錄本；穩定深度分子學反應超過2年；既往無TKI耐藥；有條件接受嚴格規范的國際標準化的分子學監測，分子學結果解讀正確迅速；在有經驗的臨床醫師的指導進行TFR嘗試；能夠獲得及時再治療以及正確的再治療后分子學監測。