成人Still病（adult-onset Still'S disease，AOSD）是一種病因未明，不同人種中流行病學特征不同，以長期發熱、一過性皮疹、關節炎或關節痛、咽痛、淋巴結腫大、外周血白細胞總數及中性粒細胞、肝功能受損等為臨床特征的全身炎癥性疾病。近年來在其發病機制、診斷和治療方面有了長足的進展，在此作一個簡單綜述。
1 病因和發病機制
AOSD的病因不明，通常認為由各種感染誘發，曾被稱為亞急性敗血癥。近年來認為細胞因子水平的改變在本病的發病過程中起了重要作用。患者的促炎因子如白介素1（IL-1）、IL-6、IL-18、r-干擾素（IFN-r）、腫瘤壞死因子（TNF）和巨噬細胞集落刺激因子等均升高。Burger等認為IL-1在炎癥應答中是一個決定性的調節劑，在機體的自然應答和導致慢性炎癥的病理學條件的發展中扮演重要角色。重組的IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在AOSD的治療中起到引人注目的效果，表明IL-1與AOSD的發病有關。IL-6是一個多功能細胞因子，可調節炎癥應答和免疫反應，其過量產生與多種自身免疫性疾病的發病有關。其受體抗體Tocilizumab能抑制IL-6活性，有治療AOSD等粉絲性疾病的作用，作者認為IL-6也與疾病的發生有關。而IL-18在AOSD發病中的作用越來越被重視。它在AOSD的急性階段過量產生，并被認為是啟動誘導IFN-r、IL-6和TNF-a的炎癥級聯反應的細胞因子。
動物實驗研究表明與內毒素血癥相關的肺損傷與血和肺組織內IL-18水平升高有關。Sugiura等證實IL-18基因啟動子的多形性與日本人AOSD發病有關，s01純合子型日本人的AOSD易感性升高。Chen等研究IL-18啟動子位點607 C／A多形性與AOSD的關系。發現純合子AA和低IL-18水平可能是中國人發生AOSD的保護因素。進一步的研究表明，AOSD患者血清sFas、sFas-L和基質金屬蛋白酶-3水平升高，并且高于類風濕性關節炎患者，其波動與疾病的活動性相平行，顯示它們可能涉及疾病的發病機制。通過檢測AOSD和系統性紅斑狼瘡患者及對照組外周血淋巴細胞自發和IL-18激發的凋亡百分比、血清IL-18水平、經IL-8處理的外周血單核細胞的半胱天冬酶和凋亡調節基因（包括Fas、FasI。、Bcl-2和p53）的轉錄物，發現未治療的活動性AOSD患者自發的和IL-18激發的凋亡外周血淋巴細胞百分比顯著高于正常對照組。而經過有效治療后，二者均顯著下降，并與臨床癥狀的改善和血清IL-18水平的降低相平行。因而認為IL-8在AOSD患者發病過程中的作用是通過上調Fasl。和p53轉錄物而產生的。
2 臨床表現
發熱是最常見的臨床表現，多數報道認為其發生率為100％，其他常見癥狀包括關節痛／關節炎、咽痛、皮疹、淋巴結腫大、脾大等。也有的報道認為關節痛最多見。其他較少見的癥狀還有肝大、漿膜炎，以及蕁麻疹、腕掌、腕骨間關節狹窄、彌漫性肺泡出血、彌漫性血管內凝血、肩關節內米粒樣小體形成、心臟瓣膜病變，并有合并腦血管狹窄致神經病變、門靜脈血栓形成、血栓性血小板減少性紫癜、結節性多動脈炎、癲癇持續狀態、多臟器功能衰竭、噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HS）或稱反應性巨噬細胞活化綜合征、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，甚至是首發表現，以及繼發性肺動脈高壓等。
3 實驗室檢查
除了血自細胞、中性粒細胞、血沉、C一反應蛋白（CRP）等反應急性炎癥存在的指標升高外，血清鐵蛋白升高是最主要的實驗室指標。近來有系列研究顯示，雖然與疾病緩解時間或慢性／致畸性關節炎的存在無關聯，89％的AOSD患者血清鐵蛋白水平升高。其中近一半超過正常值的5倍。另一個最近的病例對照研究確定高于正常上限5倍的血清鐵蛋白和鐵蛋白／CRP比例升高有助于鑒別AOSD與類風濕性關節炎，并且5倍以上升高的鐵蛋白水平與慢性的疾病過程相關。另外，升高的鐵蛋白可能代表合并有HS的存在。而要確定AOSD患者是否合并有HS。
低糖化鐵蛋白比例（20％以下）比高鐵蛋白水平更有意義，其敏感性、特異性以及陽性和陰性預測值分別為0.86、0.71、0.91和0.63。高甘油三酯血癥與高鐵蛋白血癥同時存在也可能預示著HS的存在。另有作者認為低結合珠蛋白水平、非常高的鐵蛋白水平和中性粒細胞計數正常或降低似乎是AOSD患者并發HS的先兆。Kalyoneu等認為維生素B12水平升高是一個有用的診斷合并HS的標志物（特異性75％，敏感性100％）。Miyazaki等發現AOSD繼發HS的患者血清血紅素氧化酶明顯升高，與其他血液病患者有顯著差別，并且與血清鐵蛋白升高程度呈正相關，經治療血紅素氧化酶與鐵蛋白一樣降低。其他可引起血清鐵蛋白升高的疾病（如肝炎、血液系統疾病、皮肌炎等）患者的血紅素氧化酶并不升高，這可以作為與其他血液疾病，包括有高鐵蛋白血癥的疾病鑒別的要點。
Zou等第1次證明AOSD患者血清中巨噬細胞游走抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的濃度升高。流式細胞計數顯示其在單核細胞和T細胞中的表達升高，因而認為MIF可作為疾病評估和監測的重要標志物。
4 診斷
1992年提出的Yamaguchi診斷標準仍然是最敏感的。其敏感性為82.6％，特異性為91％，陽性預測值為70.3％，陰性預測值為95.2％，陽性似然比為10.3（4.7～17.1）。2002年Fautrel等提出了一個以糖化鐵蛋白為主要條件的診斷標準。根據他們的工作，他們的診斷標準是最精確的：敏感性為80％，特異性為98.5％。盡管如此，臨床實踐中AOSD被認為是一個排除性診斷，尤其當表現為不明原因發熱時。Crispin等新近制定了一個臨床標準，根據他們的評估，證實其敏感性為76.9％，特異性為98％，陽性預測值為90.9％，陰性預測值為94.2％（表1）。
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5 治療
常規的治療包括非甾類抗炎藥如撲熱息痛、糖皮質激素和抗粉絲藥如環孢菌素、甲氨蝶呤（MTX）、環磷酰胺、羥基氯喹等，靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換也有應用，但以上治療的效果并不確定，即使聯合用藥亦是如此。基于對AOSD發病機制的新認識，生物治療顯示了良好的前景，但仍缺乏大規模的臨床觀察結果。這類新的治療主要包括了以下幾種。
5.1 抗TNF治療
Yang等報道l例對環孢菌素和激素耐藥的AOSD患者，因為左心室功能障礙而出現明顯的充血性心衰和高鐵蛋白血癥，用TNF-a的拮抗劑融合蛋白依那西普治療后，臨床癥狀消失，左室收縮功能恢復正常。Thonhofer等報道1例并發腎功能不全、蛋白尿。多種藥物治療無效的41歲男性AOSD患者，經抗TNF—a抗體英夫利昔單抗靜滴治療，關節痛減輕。尿蛋白明顯降低，后因故改用依那西普，關節炎消失，隨訪12個月，病情穩定。法國的一個20例患者的研究中，英夫利昔單抗單獨治療其中10例，依那西普單用于其中的5例。前者有4例獲得完全緩解，2例失敗的患者有兒童期發病現象，而該藥已證實對全身性幼年特發性關節炎療效不佳，其余病例獲得部分緩解。總療效似乎強于依那西普。近來Babacan等報道用英夫利昔單抗治療難治性AOSD合并膜性腎小球腎炎，也獲得了成功。另一種抗TNF—a抗體阿達木單抗在耐藥AOSD患者治療中的成功應用也有報道
5.2 IL-l阻滯治療
K6tter等研究IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在耐藥（如糖皮質激素、免疫抑制劑、TNF拮抗劑）AOSD中的療效，結果發現該藥起效快（1～3 d），激素得以減量，血沉（ESR）、CRP、白細胞、鐵蛋白和肝酶等恢復正常。在活動性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢復正常。因而認為阿那白滯素對耐藥和有生命威脅的AOSD有效，血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、鐵蛋白和白細胞一樣，對判斷疾病活動性和對治療的反應有助。在法國一項規模較大的研究中，Lequerr等用阿那白滯素治療20例全身性幼年特發性關節炎和15例AOSD，11例AoSD患者至少達到了美國粉絲病學會的50％改善標準，2例患者激素完全停用，12例患者劑量減少45％～95％，療效優于全身性幼年特發性關節炎。Naumann等研究阿那白滯素對8例耐藥AOSD的療效（其中6例經依那西普、2例經阿達木單抗、1例經英夫利昔單抗治療而未獲得長期效應），隨訪6～48個月，所有患者在首劑阿那白滯素注射后數小時內皮疹、關節炎等臨床癥狀顯著改善，CRP、ESR、鐵蛋白、中性粒細胞等炎性標志物在1～4周內恢復正常（除1例的CRP和鐵蛋白外），激素也得以快速減量。
5.3 IL-6阻滯治療
De Bandt等用抗IL-6受體抗體Tocilizumab治療1例病史lo年，大劑量激素以及MTX、來氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔單抗、阿那白滯素治療效果不佳的36歲女性AOSD患者，劑量為8 mg／kg，每2周靜脈注射1次，同時合用激素和MTX。用藥4次后各項實驗室指標恢復正常，5次后全身性癥狀消失，7次后關節癥狀消失，7個月后激素和MTX停用，患者恢復工作，肝酶及膽固醇保持正常。雖然一度因巨細胞病毒感染而停用，但重新應用后治療反應依舊。新的成功治療時有報道，Yoshimura等認為該藥對耐藥AOSD的關節損傷尤其有效。
5.4 抗CD20B細胞治療
利妥昔單抗是一個以B細胞為靶向的抗CD20單克隆抗體，可清除B細胞。Ahmadi—Simab等H30首次報道將其用于2例依那西普和英夫利昔單抗治療無效的耐藥AOSD患者，靜滴劑量為375 mg／m2，每隔4周靜滴100 mg強的松龍，癥狀完全消失，口服強的松龍劑量由每天50 mg減至5 mg。流式細胞分析顯示循環中的B細胞完全消除。治療過程中未觀察到任何嚴重的不良反應。Bartoloni等先后用皮質激素、英夫利昔單抗、依那西普與MTX聯用治療1例59歲白人男性AOSD患者。未獲得病情的長期緩解，患者拒絕每天注射阿那自滯素，因此換用利妥昔單抗1 g（2次靜脈注射間隔2周）與MTX聯用，發熱、關節炎等癥狀很快緩解，第2、3個周期間隔6個月進行，耐受性好，激素從每天50 mg漸減至5 mg，各種炎性指標逐漸降至正常。
5.5 抗核轉錄因子KB治療
核轉錄因子KB與結節病等炎癥性疾病有關，它存在于胞漿內，被TNF、IL-1和內毒素等炎性刺激物激活后轉入胞核。其抑制劑沙立度胺在相關疾病的治療中取得了明顯效果。近來Criado等報道1例52歲白人婦女AOSD患者，MTX治療第2個月炎癥活動的標志物減少，但皮損未消失。改沙立度胺治療，2周后皮損完全消退。認為該藥可以作為治療AOSD的一個選擇。
6 生物治療的不良反應
雖然AOSD的生物治療取得了長足進展，但隨著這種治療在各種炎癥性疾病中的廣泛應用，耐藥現象及不良反應也逐漸浮現出來。耐藥現象主要出現在較早應用于臨床的TNF-a拮抗劑依那西普、英夫利昔單抗，IL-1拮抗劑阿那白滯素等。不良反應包括感染、注射部位的反應、惡性腫瘤、血液系統不良反應（如全血細胞減少和再生障礙性貧血、血小板減少）、心血管系統不良反應（如充血性心衰及死亡）、自身免疫樣綜合征（如狼瘡樣綜合征、抗核抗體、抗雙股DNA抗體升高等）、神經系統疾病（如脫髓鞘樣綜合征、視神經炎、橫貫性脊髓炎、多系統硬化、巴金森病等）、牛皮癬樣皮膚損害等，以及血脂升高、肝功能異常、腹瀉等。鑒于對IL-18在AOSD發病中所起的重要作用的新認識，我們期盼新的更有效的抗IL-18藥物早日用于臨床。