我國學者揭示去甲基化酶KDM6家族調控人神經作用機制

　　近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院潘光錦課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上發表了題為JMJD3 and UTX determine fidelity and lineage specification of human neural progenitor cells 的研究論文。該研究發現H3K27me3去甲基化酶JMJD3和UTX在人神經干細胞的維持及神經亞類細胞命運特化過程中的必要且一致的作用。

H3K27me3的甲基化和去甲基化在人神經發生過程中的差異需求

　　神經發生是一個連續且高度有序的過程，是從多能干細胞到神經干細胞及各種各樣的神經元和膠質細胞等特化細胞譜系的過程，在人胚胎發育過程中發揮著關鍵的作用。而表觀遺傳修飾在維持細胞特性及細胞命運決定過程中發揮重要作用。但是，人神經發生的精確表觀遺傳調控機制尚未明確。2017年9月，潘光錦課題組在Nature Communications上報道了執行H3K27me3甲基轉移酶功能的多梳蛋白復合物2（PRC2）特化人神經外胚層形成的關鍵作用。然而，H3K27me3去甲基化酶KDM6家族（JMJD3/KDM6B和UTX/KDM6A）調控人神經發生的作用及確切機制尚未闡明。

　　研究發現，敲除KDM6s（JMJD3和/或UTX）的人胚胎干細胞可正常形成神經干細胞，但人神經干細胞增殖能力減弱且不能有效分化形成神經元和神經膠質細胞。機制上，JMJD3和UTX富集在神經發育相關基因上，且敲除KDM6導致這些基因的H3K27me3積聚及DNA可進入性減少。該研究揭示了KDM6s在特化神經干細胞和神經亞類細胞的差異需求，且強調了單個表觀遺傳調控因子在細胞命運決定中的重要作用。

　　該研究揭示了KDM6s依賴的H3K27me3去甲基化在人神經發生過程中特化譜系保真性和命運決定中的關鍵作用。結合課題組前期報道的PRC2特化神經外胚層的關鍵作用，該系列研究闡明了H3K27me3的甲基化和去甲基化在人神經發生過程中從多能干細胞到神經亞類細胞的連續譜系特化的差異需求。此系列研究也為探索細胞命運決定的調控和研究神經系統相關疾病發生發展的分子機制及尋找新的治療靶點提供了可參考的思路。

　　潘光錦為論文的通訊作者，單永禮、張燕琪、趙圓為論文的共同第一作者。該研究工作得到科技部、中科院、國家自然科學基金委、廣東省及廣州市科技項目的資助。