我國學者揭示發育過程中表觀遺傳修飾的協同調控

　　近期，哈爾濱工業大學和哈爾濱醫科大學的研究人員利用生物信息學方法，整合高通量的表觀基因組數據，發現了在小鼠發育過程中CpG島上各種表觀遺傳修飾的協同變化，并揭示了其對發育基因的共調控。相關成果公布在Nature出版集團旗下期刊Scientific Reports雜志上。

　　CpG島是指基因組內富含CpG二核苷酸的區域，是哺乳動物基因組中表觀遺傳修飾行使功能的重要區域。一般認為基因啟動子內CpG島的高甲基化能夠抑制下游基因的表達，最近的研究也從不同角度揭示了CpG島上所特有的組蛋白修飾模式。研究表明表觀遺傳修飾表觀遺傳修飾之間包括組蛋白修飾、DNA甲基化之間也是相互影響的，特別是在發育過程中DNA甲基化經歷了較大的動態變化，胚胎干細胞中各種組蛋白修飾的組合也為染色質的動態重組提供了基礎。對發育過程中基因組范圍CpG島上各種表觀遺傳修飾(包括DNA甲基化和組蛋白修飾)之間的協同變化及其對基因的協同調控的研究，將有利于揭示發育過程中表觀遺傳修飾介導發育相關基因動態的分子機制。

　　在這篇文章中，哈爾濱工業大學的博士生劉洪波等人利用生物信息學方法，整合小鼠發育過程中的高通量的表觀遺傳修飾圖譜(包括DNA甲基化和三種組蛋白修飾H3K4me2、H3K4me3和H3K27me3)，基于信息熵的理論定量了這些修飾在小鼠三個發育階段(胚胎干細胞、神經前體細胞以及腦)間的修飾差異，結果顯示發育過程中四種表觀遺傳修飾均經歷了較大的動態變化;基于定量的表觀遺傳修飾差異，研究人員發現了DNA甲基化動態與H3K27me3動態之間顯著的相關性。進一步研究發現了差異甲基化CpG島和差異H3K27me3修飾CpG島的顯著重疊，且在重疊的差異修飾島上DNA甲基化和H3K27me3的呈現互斥性，即高甲基化島呈現較低的H3K27me3，而低甲基化島則呈現較高的H3K27me3。這些結果表明了在CpG島上DNA甲基化和H3K27me3的互補動態性，暗示著兩種抑制性的表觀遺傳標記在小鼠發育過程中動態交替地行使保持基因組穩定性的使命。

　　研究人員還發現在一些重要的發育相關的基因附近，CpG島在發育過程中經歷了較大的表觀遺傳修飾動態變化，這些基因包括核心的轉錄因子如Oct4、Sox2和Klf4，以及一些已經被證實在發育過程中經歷表觀遺傳動態變化的印記基因等;進一步的研究發現差異表觀遺傳修飾與基因的差異表達之間具有顯著的相關性;且與僅發生差異表達的基因相比，同時也發生差異表觀遺傳修飾的基因顯著地富集在神經系統發育與分化相關的功能中。這從某種程度上表明發育過程中表觀遺傳修飾動態在調節干細胞多能性和細胞分化方向中的潛在作用。

　　此外，研究人員發現，在先前的研究中被忽略的基因間區(基因2kb范圍外)的CpG島在發育過程中也經歷了較大的表觀遺傳修飾動態，且這些CpG島多落于基因表達序列標簽的2kb范圍內，這與近期發現的基因間區CpG島富集轉錄因子Sp1結合位點的研究相互印證。

　　該文章的通訊作者是哈爾濱工業大學生命科學與技術學院吳瓊教授和哈爾濱醫科大學生物信息科學與技術學院張巖教授。吳瓊教授于1996-2006年間先后在日本新瀉大學、東京農業大學留學深造，從事基因組的印記機制和孤雌生殖動物的開發相關方面的研究。2007年回國后在哈爾濱工業大學從事干細胞與發育生物學領域的研究工作，成果先后發表在 《Nature》、《Nature Biotechnology》、《FEBS letters》、《Nucleic Acids Research》、《Reproduction》、《Plos one》等雜志上。該論文的共同通訊作者張巖教授所帶領的計算表觀遺傳學課題組在表觀遺傳學數據庫、應用軟件開發及利用生物信息學方法研究表觀遺傳學調控機制方面取得了豐碩的成果。兩個研究組合作旨在共同解析發育過程中的表觀遺傳動態調控的分子機制。