我所基于功能代謝組學策略揭示EGFR突變型肺腺癌的嘌呤代謝調控機制

近日，我所生物技術研究部生物分子高分辨分離分析及代謝組學研究組（1808組）劉心昱研究員、許國旺研究員團隊與鄭州大學第一附屬醫院李向楠教授合作，基于功能代謝組學策略，整合毛細管電泳-飛行時間質譜的代謝組學分析和分子生物學手段，揭示了表皮生長因子受體（EGFR）突變型肺腺癌的嘌呤代謝重塑及其作用機制，有望為EGFR突變型肺腺癌提供新的治療策略。

EGFR突變是導致肺腺癌惡性腫瘤的重要原因。代謝重編程是癌的重要標志，嘌呤代謝是腫瘤進展和耐藥的關鍵代謝途徑。然而，嘌呤代謝在EGFR突變型肺腺癌中的作用尚不清楚。

本工作中，團隊通過代謝組學研究發現，EGFR突變型的肺腺癌具有異常活躍的嘌呤代謝，進一步功能研究揭示，突變的EGFR上調了嘌呤補救合成通路中的次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HPRT1）的表達，從而促進EGFR突變型肺腺癌的嘌呤代謝和腫瘤發生。團隊通過深入的機制研究，闡明了突變的EGFR通過蛋白穩定性增加轉錄因子HIF-1α的表達，HIF-1α與HPRT1的啟動子結合并轉錄激活HPRT1的表達，增強嘌呤代謝，維持EGFR突變型肺腺癌腫瘤細胞的快速增殖。此外，團隊還發現，HPRT1抑制劑（6-MP）聯合EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（gefitinib），通過抑制細胞增殖誘導DNA損傷和細胞凋亡，抑制腫瘤的生長。該研究表明干預腫瘤的嘌呤代謝可能成為臨床治療EGFR突變型肺腺癌的新靶點。

相關成果以“HIF-1α-HPRT1 axis promotes tumorigenesis and gefitinib resistance by enhancing purine metabolism in EGFR-mutant lung adenocarcinoma”為題，發表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上。該工作的第一作者為我所1808組博士后耿鵬宇。該工作得到了國家自然科學基金、中國科學B類先導專項“多維大數據驅動的中國人群精準健康研究”、中國科學院青促會、我所創新基金等項目的資助。（文/圖 耿鵬宇）

文章鏈接：https://doi.org/10.1186/s13046-024-03184-8