抗癌新機制，破壞生物鐘阻止癌癥發展！

　　 自從2017年諾貝爾生理學和醫學獎頒發給發現“生物鐘”機制的三位科學家時，關于生物鐘的各種研究便鋪天蓋地地襲來。近日，來自南加州大學邁克森聚合生物科學中心和名古屋大學變形生物分子研究所（ITbM）的科學家們的發現：同自然界的萬物一樣，癌細胞也有自己的生物鐘，且一種名為GO289的分子可以通過阻礙癌細胞的生物鐘從而對抗癌癥發生發展，他們的研究以“Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth”為題發表在《Science Advances》期刊上。

　　生物鐘參與了生理的方方面面，對健康的重要性不言而喻——生物鐘紊亂的人在行為、激素水平、睡眠質量、體溫、以及代謝上都會出現異常。正是由于霍爾博士、羅斯巴什博士、以及楊博士的突破性發現，我們才得以在分子層面上了解生物鐘的具體運作方式。

　　慢性晝夜節律紊亂會引起細胞的腫瘤樣生長，可導致生物基因組不穩定，而后者是癌癥的主要標志之一。

　　有人提出，重復性晝夜節律紊亂會導致神經內分泌功能紊亂和整體代謝率的下降，一些代謝終產物不能及時清除，從而增加患癌癥的風險。

　　對控制晝夜節律的分子機制的發現，使我們有機會在癌癥治療領域放大藥物作用、減小不良反應。這種通過改變用藥時限與時間的治療方法，目前有一個專有名詞——時間療法（Chronotherapy）。

　　時間療法的目的之一，是使治療方法（主要是藥物）發揮作用的時間與患者的自然節律同步，從而在使藥物的有效性最大化的同時減輕其副作用。簡單說，就是在健康細胞最不易產生藥物毒性的時候使用藥物，或者是癌細胞最容易受到藥物影響的時候使用藥物，或者是兩者兼顧。

　　除了改變患者的晝夜節律，腫瘤細胞自身也存在晝夜節律。

　　萬物生長皆有其規律，眾所周知，如果能擾亂癌細胞的生物鐘，理論上可以損害或消滅這些癌細胞。

　　實踐是檢驗真理的唯一方法，為了證明這一假設，研究人員對人體腎癌和小鼠急性髓細胞白血病的癌細胞開展了研究。他們發現，一種名為GO289的分子可以通過阻礙癌細胞的生物鐘，從而放慢其生長周期。實際上，GO289可以堵塞腫瘤細胞生物鐘的齒輪，從而減緩其周期，但是對健康細胞幾乎沒有影響。

　　“在某些癌癥中，這種疾病接管了生物鐘機制并將其用于幫助自身生長的邪惡目的，”南加州大學神經學，生物醫學工程和生物科學教授、南加州大學邁克爾遜中心的融合生物科學主任Steve Kay表示。“使用GO289，我們可以干擾這些過程并阻止癌癥的發展。”

　　在其與人類骨癌細胞的初始相互作用中，GO289似乎減慢了腫瘤的生物鐘，因為它靶向一種名為CK2的酶，其在真核生物中廣泛存在,參與調節包括正常細胞的生長、增殖、分化、凋亡在內的多種生命活動。

　　體外研究表明,CK2的敲除可導致對細胞增殖、凋亡、遷移和細胞周期的明顯影響。大量研究證實,在包括胃癌,肺癌,乳腺癌,前列腺癌和膀胱癌等實體癌中,均可發現CK2α的過表達,這成為現有的幾種癌癥和新型癌癥患者預后差的危險因素和潛在的臨床治療靶點。

　　CK2抑制劑不僅有顯著的促進癌細胞凋亡的作用，而且它還引導巨噬細胞一心抗癌，防止其“黑化”。但是，單單CK2抑制劑的力量十分有限，不足以消滅強大的腫瘤細胞。

　　為了研究GO289是否一直以同樣的方式阻礙其他癌癥，科學家隨后對人類腎癌細胞和急性髓性白血病小鼠進行了測試。他們發現GO289特異性地影響癌細胞代謝和其他晝夜節律相關的功能，這些功能通常會使癌癥生長和擴散。

　　研究人員表示，GO289藥物與一種控制細胞生物鐘的酶 CK2能相互作用，在此研究中，他們用體外激酶法檢測GO289對CK2活性的影響，而蛋白相互作用和激酶抑制譜表明，GO289對CK2具有高效性和選擇性。二者相互作用，可以破壞4種蛋白質的功能，而此4種蛋白質，對癌細胞生長和存活至關重要。

　　GO289是一類新的高特異性CK2抑制劑，能強烈調節晝夜節律和癌細胞生長。其獨特的作用方式可能成為高選擇性激酶抑制劑新設計策略的基礎，這是藥物發現中的一個關鍵問題。優化GO289以增加其藥物的相似性，將使在體內選擇性和條件性地控制CK2的功能，并進一步了解生物鐘與癌癥之間的分子聯系。