第三十四章 抗菌藥物概論
第一節 抗菌藥物與化學療法
一、 常用術語
1、抗菌藥：對病原菌有抑制或殺滅作用，用于防治細菌感染性疾病的藥物。僅抑制病原菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物為抑菌藥。不僅抑制病原菌的生長繁殖，而且具有殺滅作用的藥物為殺菌藥。
2、抗菌譜：抗菌藥的抗菌范圍。又分為窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。前者僅對單一菌種或一屬細菌有效，后者不僅作用于G+、G—細菌，且對衣原體、支原體、立克次體等也有抑制作用。
3、抗菌活性：抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。常以最低抑菌濃度（MIC）及最低殺菌濃度（MBC）表示。MIC指在體外試驗中能抑制培養基內細菌生長的最低濃度；MBC指能殺滅培養基內細菌的最低濃度
4、化療指數：動物的半數致死量與治療病原體感染動物的半數有效量之比，即LD50/ED50。
5、耐藥性：長期應用抗菌藥治療病原體感染，使病原體對藥物的敏感性下降甚至消失。
二、 機體、病原體、化療藥物之間的關系
對于疾病的發生、發展和轉歸，病原體無疑起著重要作用，同時機體的免疫狀態和防御功能也至關重要，當機體的防御功能占主導地位時，就能戰勝病原體，使其不能致病或促進康復，屬于內在因素，而化療藥物則是外在因素，為機體徹底消滅病原體
和促進痊愈創造有力條件。但也必須注意化療藥的不良反應及耐藥性的問題。
第二節 抗菌藥物的作用機制
一、 抑制細菌胞壁的合成
細菌胞壁的基礎成分是胞壁粘肽，是由N-乙酰葡萄糖胺和與十肽相連N-乙酰胞壁酸重復交叉連接而成。其生物合成始于胞漿內經胞漿膜而終于胞漿膜外，多種抗菌藥可影響細菌細胞壁生物合成的不同環節。如萬古霉素可以在胞漿膜上阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸五肽的聚合物與五個甘氨酸結合形成十肽聚合物，或阻止此十肽聚合物轉運到胞漿膜外與受體結合。青霉素類和頭孢菌素類抗生素則作用于胞漿膜上的PBPS（青霉素結合蛋白），抑制轉肽酶的轉肽作用阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物的交叉連接，阻礙粘肽的合成，導致胞壁的缺損而使細菌破裂溶解死亡。
二、 影響胞漿膜的通透性
有些抗菌藥可影響胞漿膜功能，如多肽類抗生素具有表面活性作用，能選擇性地與G—細菌胞漿膜中的磷脂結合；而多烯類抗生素則與真菌胞漿膜上的固醇類物質結合。從而使胞漿膜通透性增加，菌體內重要成分外漏，導致細菌死亡。
三、 影響胞漿內生命物質的合成
（一）抑制細菌核酸的合成
1、影響葉酸代謝：磺胺類與甲氧芐啶可妨礙葉酸代謝，從而導致核酸合成受阻，細菌生長繁殖受到抑制。
2、抑制核酸的合成：喹諾酮類使DNA復制受阻，導致DNA降解致細菌死亡；利福霉素類使轉錄過程受阻，阻礙mRNA合成。
（二）抑制細菌蛋白質的合成
氨基苷類抗生素可影響蛋白質合成的全過程，起到殺菌作用；四環素類可與核蛋白體30s亞基結合，大環內酯類、氯霉素和林可霉素可與50s亞基結合，從而使蛋白質合成受抑制。
第三節 細菌對抗菌藥物的耐藥性
一、 細菌產生滅活抗菌藥的酶。如β-內酰胺酶可使青霉素類和頭孢菌素類抗生素的β-內酰胺環水解而滅活；合成酶可使氨基苷類抗生素的化學結構發生改變，喪失其蛋白質合成的抑制作用，從而引起耐藥性。
二、 細菌體內抗菌藥原始靶位結構改變。如鏈霉素在30s亞基上的作用靶位P10蛋白質的構象變化，青霉素作用靶位PBPS的改變，均使藥物不易與之結合而產生耐藥。
三、 細菌胞漿膜通透性發生改變。細菌可通過多種方式阻止抗菌藥透過胞漿膜進入菌體內。如對四環素耐藥菌株主要是由耐藥質粒誘導產生的蛋白質阻塞了細胞壁的水孔，使藥物無法通過。
四、 細菌代謝途徑的改變。細菌對磺胺類藥物的耐藥多由這種途徑。
第四節 抗菌藥物的合理應用
一、 嚴格按照適應證選藥。
二、 防止抗菌藥不合理應用。
三、 抗菌藥的預防性應用。
四、 肝腎功能障礙患者抗菌藥的合理應用。
五、 抗菌藥的聯合應用。應十分注意抗菌藥聯合應用的明確指征。
第三十五章 喹諾酮類、磺胺類與其他合成抗菌藥物
1．喹諾酮類是4-喹諾酮衍生物。它們選擇性抑制細菌DNA回旋酶，阻礙DNA復制而抗菌；對人體內與回旋酶相似的拓撲異構酶幾無影響。細菌DNA回旋酶突變和膜通透性改變可產生耐藥性。
萘啶酸為第一代，抗菌譜窄，口服吸收差，不良反應多，已經淘汰；
第二代有吡哌酸，對G-桿菌作用強，對G+菌有一定的作用，口服后尿中濃度高，主要用于尿路感染、腸道感染，不良反應較萘啶酸少；
第三代為氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟羅沙星、司氟沙星、曲伐沙星、那氟沙星等。它們抗菌譜廣而強，對G-菌、G+菌有效，其中環丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星對綠膿桿菌有效，托氟沙星、司氟沙星對厭氧菌有效，環丙沙星對軍團菌、彎曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星對結核桿菌有效，司氟沙星對支原體、衣原體、分支桿菌作用最強。氟羅沙星在體內抗菌作用最強，環丙沙星載體外抗菌作用最強。
第三代為氟喹諾酮類有口服吸收好、分布廣、組織內濃度高、半衰期長的特點，由肝代謝，氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星主要由腎排泄，諾氟沙星、依諾沙星、環丙沙星由肝、腎排泄。它們廣泛用于泌尿生殖系統感染，但對于復雜的盆腔感染需與其他藥物合用；對敏感菌引起的消化道感染、下呼吸道感染、骨關節感染、皮膚及軟組織感染也有效。也可作為青霉素、頭孢菌素的代用品。
喹諾酮類藥物不良反應少而輕，常見胃腸道反應，偶見中樞興奮、過敏反應，也可損害幼年動物的軟骨和關節組織，孕婦兒童不宜用；依諾沙星、環丙沙星可抑制茶堿、口服抗凝藥代謝，含金屬離子的抗酸藥可減少其吸收。
2．磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物，與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制葉酸合成影響核酸合成而抗菌。其抗菌譜廣對G+菌、G-菌都有良好的 抗菌作用，對衣原體、放線菌和原蟲也有效，但對立克次體、病毒無效。
磺胺藥由外用、腸道用和全身用三類。后者有磺胺異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛等，它們口服吸收完全，血藥濃度高，分布廣（磺胺嘧啶可進入腦脊液），藥物在肝內乙酰化滅活，由腎排泄，乙酰化的藥物溶解度低，在酸性尿中更易析出結晶損傷腎臟，可加服碳酸氫鈉預防。其他不良反應有惡心、嘔吐、皮疹、藥物熱、溶血性貧血、粒細胞減少及肝損害。
用于腸道的磺胺藥不易吸收，在腸道對位氨基游離發揮作用，如柳氮磺吡啶，有抗炎、抗菌作用，適于治療潰瘍性結腸炎。
外用磺胺要有磺胺米隆、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰鈉，分別用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，燒傷感染、眼部感染。
3．甲氧芐啶（TMP）抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸不能生成而阻止核酸合成。TMP本身有很強的抗菌作用，抗菌譜與磺胺藥相似，但單用細菌易耐藥，與磺胺藥合用雙重阻斷葉酸代謝，抗菌作用增強幾倍至數十倍，甚至可殺菌并減少耐藥菌株的發生。也可和其他抗菌藥合用。TMP毒性低，但長期用可致四氫葉酸缺乏，需注意補充四氫葉酸。
4．硝基呋喃抗菌譜廣，抗菌作用強，細菌不易耐藥，但毒性大，可致周圍神經炎。呋喃妥因口服吸收快而完全，在體內半數被破壞，半數由腎排泄，血藥濃度低，主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增強其抗菌作用。呋喃唑酮口服吸收少，主治腸炎、菌痢，也用于彎曲桿菌引起的潰瘍病。
5．甲硝唑對體內外G+、、G-厭氧菌，腸內外阿米巴、陰道滴蟲都有效。