邊緣性腦炎多由病毒、免疫等因素引起，常發生于海馬回、扣帶回及額葉眶面等邊緣系統。有學者認為抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體抗體腦炎屬于自身免疫抗體介導的邊緣性腦炎，目前國內報道較少。現回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院神經內科收治的1例抗AMPA2受體抗體陽性合并副瘤性抗體（抗CV2抗體）陽性病例，報道其臨床特點、實驗室檢查結果等，以供臨床借鑒。
患者
40歲，男性，主因"左偏身感覺異常15 d，發作性意識障礙7 d"于2015年7月14日入鄭州大學第一附屬醫院。患者15 d前無明顯誘因突發陣發性左側面部及左偏身感覺發涼，短時間即緩解，發作數次，院外行頭顱MRI檢查未見明顯異常。7 d前夜間睡眠期間突發意識不清，四肢抽搐，持續約10 min后自行緩解，緩解后言語稍含糊，對之前發生事件不能回憶，發作期間及發作后無大小便失禁，緩解后無頭痛、惡心嘔吐等癥狀。
于當地縣醫院行頭顱MRI示：右側顳頂葉病變，傾向腦炎改變；MRI增強掃描示：病毒性腦炎？皮層梗死？線粒體腦病？行腦脊液檢查常規、生化未見明顯異常。入鄭州大學第一附屬醫院當天患者再次出現發作性意識喪失伴四肢抽搐，數分鐘緩解，緩解后患者訴其左側肢體麻木乏力，持續約1 h后癥狀減輕，仍覺輕度乏力但尚可行走。入院后血常規白細胞12×109/L，C反應蛋白為5.086 mg/L，肺癌">非小細胞肺癌抗原4.77 ng/mL，抗原A（ESAT-6）結果偏高，肝腎功能、血糖、血脂及電解質檢查均正常。
腦電圖：未見異常改變。頭顱MRI平掃與動態增強提示：右側額顳頂葉皮層異常信號，左側島葉、左側海馬旁回及右側扣帶回異常信號（圖1）。胸部增強CT提示：前上縱膈占位，胸腺瘤？雙肺炎癥，左肺多發結節，考慮轉移，雙側胸膜增厚（圖2）。
圖1患者腦部MRI平掃與動態增強影像圖
圖2胸部增強CT資料
腦脊液檢查：常規檢查白細胞數52×106/L，蛋白檢測陽性，葡萄糖正常。腦脊液細胞學檢查淋巴細胞增高。腦脊液球蛋白IgG、白蛋白及24 h腦脊液IgG合成率偏高，腦脊液寡克隆電泳及血清寡克隆分析均陰性。腦脊液堿性髓鞘蛋白1.042 ng/mL，腺苷脫氨酶3.258 ng/mL。腦脊液及血清病毒10項均陰性。腦脊液寄生蟲5項陰性。腦脊液結核抗體IgG檢測陰性。腦脊液墨汁染色及抗酸染色陰性。腦脊液、血清抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體抗體陰性。副瘤性抗體檢測血清抗CV2抗體陽性。自身免疫性腦炎馬賽克檢測抗AMPA2受體抗體：血清陽性，腦脊液陰性（圖3）。
圖3血清抗AMPA2受體抗體陽性熒光圖（×20）
考慮診斷：（1）邊緣性腦炎；（2）副瘤綜合征。2015年7月20日患者出現反應遲鈍，記憶力減退，計算力下降，言語欠清晰，可見口角不自主運動。2015年7月22日患者出現神志模糊，略煩躁，查體欠配合，目光呆滯，無語言交流，左上下肢肌力減退，左側肢體肌張力增高，左手不自主伸展、屈曲。患者家屬要求出院，最終隨訪患者死亡。
討論
谷氨酸受體包括離子型受體和代謝型受體兩大類，離子型受體包括3種亞型：第1種是NMDA受體，第2種是AMPA1受體和AMPA2受體，第3種是海人藻酸受體，后兩者對NMDA不敏感，故稱非NMDA受體。它們與離子通道耦聯，形成受體通道復合物，介導快信號傳遞。AMPA屬于化學門控性離子通道受體，主要分布在海馬和小腦等腦區，由GluR1~GluR4 4個亞單位組成。GluR2亞單位表達天然AMPA受體通道，對鈣離子不通透。AMPA受體一般只允許單價離子通過，而NMDA受體允許鈉離子和鈣離子通過。
AMPA受體有3個結合位點：（1）酸結合位點，AMPA的拮抗劑如托吡酯和YM90k結合于此位點；（2）非競爭性結合位點，對記憶和認知功能有重要生理作用；（3）結合位點在離子通道上，能介導多種昆蟲毒素。生理狀態下，AMPA受體對鈣離子不通透。AMPA受體激動可以引起鈉離子內流，主要參與正常的突觸傳遞，形成興奮性突觸后電位。病理狀態下，被激活的AMPA受體則允許鈣離子通透，大量Ca2+通過AMPA受體內流進入神經細胞，導致細胞內鈣超載。AMPA受體作為介導快速興奮性神經傳遞的重要受體，在谷氨酸興奮毒性作用中越來越受到人們的重視。
抗AMPA2受體抗體腦炎于2009年才被認識，是自身免疫介導性邊緣性腦炎的一種少見類型，可伴有邊緣葉腦炎癥狀，在患者的血清及腦脊液中可發現抗AMPA2受體抗體，常伴有腫瘤及自身免疫性疾病，對免疫治療效果好，癲癇治療效果欠佳。該病發病機制是作用于AMPA受體，此類受體主要位于海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等，因此抗AMPA2受體抗體腦炎臨床表現為典型邊緣性腦炎癥狀。
最近發現抗AMPA受體抗體是邊緣葉腦炎的一種致病因素，多伴有一些精神行為異常的癥狀，大多數患者伴有腫瘤或副腫瘤。抗CV2/CRMP5抗體陽性可見于小細胞肺癌、惡性胸腺瘤，故目前多認為抗CV2抗體可能和抗CRMP-5抗體是同一抗體。該抗體陽性者很少表現為單一的邊緣性腦炎癥狀，常伴有小腦共濟失調、腦脊髓炎等，胸腺瘤治療后臨床癥狀會得到一定改善。本例患者檢測血清抗CV2抗體陽性，非小細胞肺癌抗原結果偏高，胸部CT提示胸腺瘤，所以針對抗AMPA2受體抗體陽性的患者篩查副瘤性抗體和腫瘤標志物是非常必要的。
Hoftberger等總結了22例診斷為抗AMPA受體抗體陽性患者的臨床特點后發現，55%的患者有邊緣性腦炎癥狀，36%患者邊緣系統功能紊亂并伴有彌散性腦病，后經病理證實為腫瘤的患者占64%；其中71%患者對免疫治療或者抗腫瘤藥物治療是有效的，48%有神經系統癥狀的患者治療有效。這些數據顯示：抗AMPA受體抗體陽性的自身免疫性腦炎患者與其他γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid-B receptor antibodies，GABA）、NMDA、富亮氨酸膠質瘤失活基因1（leucine-rich glioma-inactivated-1，LGI-1）抗體陽性的腦炎患者相比，預后稍差。抗AMPA受體抗體腦炎患者多伴有系統性腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、惡性胸腺瘤等，主要表現為記憶力減退、癲癇發作等。
本例患者的首發癥狀為癲癇，隨后出現意識喪失，近期記憶力減退，從臨床表現來看，符合上述癥狀。本例患者檢測抗AMPA2受體抗體為腦脊液陰性、血清陽性，推測抗AMPA2受體抗體可能是診斷本病最具有特異性的指標，但血清和腦脊液滴度變化與臨床轉歸間的關系因病例少尚無法進行臨床觀察。建議對血清和腦脊液進行聯合檢測，提高抗AMPA2受體抗體的檢出率。
AMPA受體和NMDA受體同為谷氨酸受體且兩者功能相似，但相關邊緣性腦炎的臨床表現卻有所不同。抗AMPA受體抗體陽性邊緣性腦炎沒有畸胎瘤、進行性運動障礙、低通氣和自主神經功能紊亂，伴或不伴有腫瘤，存在一定復發性，但免疫治療有效。因該抗體作用是可逆的，隨著AMPA受體抗體滴度減低，患者記憶力也可隨之提高。那些被診斷為抗體陰性的邊緣性腦炎或激素治療后效果良好的患者應警惕該抗體陽性的可能。本例抗AMPA2受體抗體陽性腦炎患者因合并惡性胸腺瘤，手術切除腫瘤是首選，因腫瘤已轉移，患者家屬強烈要求出院，未能進行臨床療效觀察，需進一步研究才能更清楚地認識該疾病。
臨床對自身免疫性腦炎的報道多為NMDA、GABA、LGI，國內外對抗AMPA受體抗體腦炎目前報道較少。AMPA受體腦炎代表了一種新型免疫介導性腦炎，由于目前對該病的認識較少，國內相關特異性抗體檢測并未普及，臨床工作中容易漏診誤診。腦脊液及血清中抗AMPA受體抗體檢測聯合副腫瘤標志物檢測有助于抗AMPA受體抗體腦炎的早期診斷。