“拼”出全人類生命奧秘的完整拼圖

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 如果有一對雙胞胎，一個從小在赤道的低海拔地區長大，一個在高緯度高海拔地區長大，他們不僅外表會產生差異，蛋白、代謝和器官功能也會發生不同變化。這就是環境因素對人的表型的影響，而這些影響與他們的健康、疾病、壽命都息息相關。

“人類基因組和人類表型組可以說是人類生命奧秘的兩大關鍵。”復旦大學人類表型組研究院執行院長田梅告訴《中國科學報》，唯有全球各個地區表型組研究的科學團隊協同作戰，才能“拼出”全人類的生命奧秘的完整“拼圖”，而這也是人類表型組計劃的最重要目標。

人體頭部結構表型3D成像。受訪者供圖

11月1日，第四屆國際人類表型組研討會暨第五屆中國人類表型組大會在復旦大學召開。“國際人類表型組計劃（二期）”上海市市級科技重大專項正式啟動，上海市副市長劉多在開幕式上致辭并與中外科學家共同觸發專項啟動按鈕。 

表型組：生命科學研究的巨大“金礦”

何謂表型組？簡單來說，基因和環境相互作用決定人體特征，人體特征即表型。表型組是生物體從宏觀到微觀、從胚胎發育到出生、成長、衰老乃至死亡過程中所有生物、物理和化學特征的集合。

在復旦大學人類表型組研究院，已有1000余名志愿者完成了“兩天一夜”的全景表型“體檢”，他們每個人都測量了24000余個表型。

由于遺傳機制的復雜性，人類基因組學在經歷快速發展后遭遇了瓶頸。比如，黑猩猩與人類只有約2%的基因不同，但黑猩猩和人類的差別卻是肉眼可見的迥異。科學家相信，解釋這種差異需要全面研究人類表型組來補充“信息的另一半”。

傳統生物學是從假設到驗證，人類表型組計劃是“數據驅動”，不假設，先測量。“人類表型組研究相當于‘走前門’，通過建立不同表型之間的關聯圖，就像衛星定位，可以為未來的生命科學研究繪制一張‘導航圖’。”中國科學院院士、復旦大學校長金力說，目前，150余萬個表型之間的強關聯，可以解釋的不到萬分之一，更多的強關聯等待被驗證和揭示。

“這無疑是生命科學研究未來的巨大‘金礦’。”金力說。

比如，由于幽門螺桿菌與胃潰瘍的關聯被發現，現在治療胃潰瘍只需要用抗生素，不需要像幾十年前那樣切除胃。“表型組學使得人們對于疾病的發生發展過程有了更清晰的認識。未來，對照表型組數據，也許人們就可以大概預測自己的健康狀況，治未病不再遙不可及。”田梅說。 

達成四個“全球第一”

早在2015年，金力等中外科學家就基于“測一切之可測”的理念，系統地提出了國際人類表型組計劃的設想。其后，在國家和上海市支持下，復旦大學凝聚國內外數十個頂尖科學家團隊，在人類表型組計劃和基礎研究中為中國奠定引領優勢，取得突破性進展。

“兩年前我還是一位旁觀者，后來受到金力院士澎湃激情的感染，成為這一國際大科學計劃的參與者。”田梅說。她說，該計劃已經達成四個“全球第一”：建成第一個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺；完成第一個每人測量24000余個表型的自然人群深度表型組隊列；繪制第一張人類表型組導航圖，發現150余萬個表型之間的強關聯，大部分為科學界首次發現；研發第一套多組學標準物質“中華家系1號”。

在已經繪制的1.0版導航圖中，構建了150余萬個表型間的強關聯，這為科學界破解表型與疾病、衰老等生命現象之間的關系提供了關鍵線索。復旦大學人類表型組研究院研究員陳興棟介紹，他的團隊發現多種代謝物與阿爾茲海默癥等神經退行性疾病等有著顯著的相關性，這為進一步研究這些疾病的發病機制并且提前篩查、精準防治疾病提供了重要的線索。

在150萬個強關聯中發現，在人的生命周期中，隨著年齡的增長，器官間代償持續增加，表型網絡恢復力卻在下降。復旦大學教授漆遠和研究員錢峰等團隊發現，免疫系統在30多歲時和60歲左右有兩個明顯的轉折點，“接下來，我們會通過更多的表型測量與AI分析，有望破解更多人類的衰老機制。”漆遠說。

作為我國科學家率先研制的多組學標準物質，“中華家系一號”不僅獲批8種國家一級標準物質，而且還被包括芬蘭赫爾辛基大學、歐洲先進轉化醫學研究基礎設施（EATRIS）等在內的國內外100余家機構使用。“這為統一各國在表型組領域的數據質量標準奠定了堅實基礎，有望大幅提高不同實驗室科研數據的可參比性。”復旦大學教授石樂明說。 

推動原創性成果持續涌現

“堅冰已經破除，航道已經打開。”出席大會開幕式的中國科學院院士陳凱先曾擔任“國際人類表型組（一期）”專項驗收專家組組長。他認為，上海引領推動人類表型組大科學計劃已初具成效。

美國四院院士、系統生物學研究所創始人Leroy Hood曾評價：“中國科學團隊的研究工作令人驚嘆，已在表型組學基礎研究領域處于國際領先地位。”

在“一期”專項的基礎上，更多人類健康奧秘的關鍵解答“呼之欲出”。2023年8月，上海市正式立項并支持“國際人類表型組計劃（二期）”市級科技重大專項。

田梅說，2017年立項的首批上海市市級科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”為全球科學家共同探索人類表型奧秘初步構建了統一的標準體系、建設了跨尺度的科研平臺。6年后“二期”重大專項的啟動，則標志著全球科學家將可進一步在形成國際共識的研究框架下共同出發，為解答人類表型及其調控機制這一破解生命健康奧秘的核心問題開展實質性協同攻關。

“這也意味著人類表型組計劃，這個由中國科學家牽頭發起的國際大科學計劃正邁向新的征程。”田梅說。

據悉，專項二期將圍繞“確保引領-支撐大科學計劃持續推進”和“搶先收獲-創新策源與范式推廣”兩條主線，力爭牢牢確立上海在大科學計劃組織實施和人類表型組研究中的國際引領地位，持續推動范式變革，提升創新策源能力。

田梅介紹，專項二期將升級目前的人類表型組導航圖，最終形成一套人類表型組全景“導航圖” 2.0版。人類表型組全景“導航圖”和人類基因組圖譜的結合將為新藥研發、疾病預測等提供更完整的信息，幫助人們更加科學、更加精準地認識健康評估的標準。

“二期”專項還將構建全球人類表型組數據協同研究平臺（PhenoBank）、聯合國內外學者籌建國際表型組學會，為全球科學家進一步的合作研究提供支持，并且將推廣表型組學研究范式，加快成果轉化應用，力爭產生包括新潛在藥靶、新生物標志物、新機理在內的一系列新突破、新發現和新成果。