先天性掌跖角化病根據有家族史，多于嬰幼兒或青年期發病及掌跖皮膚角化過度的特點，可以做出診斷，并可根據皮損的特點，做出各種分型的診斷。獲得性掌跖角化病根據發病年齡、皮損特點，不難做出診斷。
皮損需要與下列疾病作鑒別診斷：
1.胼胝
只發生于足底，局限性片狀角化，后天發病，與長期摩擦及受壓有關。去除致病因素可自行減輕或消失。
2.皸裂性濕疹
身體其它部位常有濕疹損害，掌跖部皮損可時輕時重。伴有明顯瘙癢，并有紅斑、丘疹等多形損害。
3.角化過度型手足癬
常單側發病，或單側經過很長時間后發展到對側，有時伴有水皰，瘙癢明顯。真菌鏡檢或培養陽性。
4.進行性對稱性紅斑角化癥
在紅斑基礎上發生角化過度，可累及四肢受摩擦部位，如膝、肘等。