探尋“多動”和“抑郁”的“共病”機制

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多動癥、注意力缺陷問題和抑郁癥、焦慮癥等表現迥異的精神障礙之間，其實存在著共同的神經病理學起源。近日，復旦大學類腦智能科學與技術研究院研究員賈天野團隊和劍橋大學研究人員合作，使用大尺度神經影像隊列并結合任務態功能連接組學和大腦—行為預測模型，定義了一個可表征長期跨精神健康風險的神經精神病理學因子（NP因子）。通過整合行為、影像和基因等多維度生物數據，研究人員發現NP因子與突觸維持相關基因的突變有關，這可能導致前額葉環路的發育延遲和連接效率降低，進而引起執行功能受損。

這一重大發現揭示了精神障礙共病現象的神經病理學基礎，為跨疾病診斷及分層治療提供了全新靶點和重要的理論依據。它有助于開發新一代針對精神障礙共病的干預措施，為從青少年時期開始的早期心理預防提供了更多科學依據。4月24日，相關研究在《自然-醫學》發表。

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賈天野.受訪者供圖

精神疾病醫治困局

據世衛組織統計，全球每7名10至19歲青少年中，就有一人存在精神健康障礙。其中包括抑郁癥和焦慮癥等，表現為“內化”癥狀的精神疾病；也包括注意缺陷多動障礙等，表現為“外化”癥狀的精神疾病。很多精神健康問題在青少年期間出現，甚至不少人同時患有多種心理健康障礙并伴隨嚴重認知行為受損和更差的愈后效果。

“這些臨床現象表明，行為表型迥異的多種精神障礙之間存在共同的神經病理學起源。”賈天野告訴《中國科學報》，“這挑戰了傳統基于行為表型的分類診斷標準。但目前針對精神障礙共病神經病理學機制的研究仍處于探索階段。”

1980 年以來，得益于標準化診斷體系的建立（如美國精神病協會制定的 DSM 和國際衛生組織制定的 ICD），精神障礙診斷已取得長足發展。然而，現有的主流診斷體系仍依賴于行為學評測，缺少病原學和病理生理學相關證據，因而在精神障礙的分類診斷及治療策略上難以形成統一認識。

“過去20年來，精神疾病相關藥物開發進展緩慢，主要原因是人們不清楚大腦的很多機制。”賈天野解釋說，“藥物開發通常從疾病發生的原因出發，搞清其機制再開發相關藥物，然后進行驗證。而精神疾病藥物研發與此相反，是先發現某種藥物可能有效，然后再去研究它可能對大腦起什么作用。很多時候即使某種藥物有效，人們也不清楚它為什么有效。這種藥物研發路徑盲目性大、成功率低。”

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NP因子通過影響執行功能與多個年齡段精神障礙相關。受訪者供圖

提出一種新機制

近年來，越來越多的跡象表明，表現為“內化”（如抑郁）和“外化”（如多動）癥狀的精神疾病有著共同的神經基礎。科學家運用行為模型，發現很多個體行為存在“共病”（共同致病因素）的可能。但人們不清楚這些“共病”風險是否真的存在，以及這個風險到底是什么。

“青春期開始出現多種精神健康障礙，這些精神障礙往往會持續存在并在成年后轉化為其他形式。”劍橋大學精神病學系教授Barbara Sahakian表示：“這表明在大腦發育的關鍵時期（青春期），可能存在一種共同的大腦機制，導致這些精神健康障礙普遍發生。”

從行為分析角度看，在青春期表現為“內化”和“外化”癥狀的精神疾病之間并不存在共性或相關性，甚至能區分為相互排斥的兩套系統。傳統行為學還把這兩種行為區分為“內向”和“外向”。這讓賈天野意識到，單從行為習慣角度來研究，很難弄清其中的機理。

為此，賈天野團隊和劍橋大學研究人員合作，利用一個包含2000名被試的青少年縱向隨訪隊列（IMAGEN，一個研究青春期生理、心理和環境因素如何影響大腦發育和心理健康的項目），用包括“獎賞加工”“行為抑制”和“情緒加工”三種任務態腦功能影像數據，構建了多認知維度的任務態功能連接組；并進一步利用連接組預測模型，分別得到四種內化精神癥狀（抑郁、焦慮、特定恐懼癥和進食障礙）和四種外化精神癥狀（孤獨癥、注意力缺陷多動障礙、對立違抗性障礙和品行障礙）的腦指紋；最后，基于理論假設和縱向隨訪數據，整合縱向穩定的跨內化和外化癥狀的腦指紋，構建了一個可表征長期跨精神健康風險（即跨外化和內化癥狀）的神經精神病理學因子（NP因子）。

“通過對NP因子在腦區水平和網絡水平的神經解剖學分析，我們發現NP因子主要包括前額葉環路，包括上內側額葉網絡、凸顯網絡和額頂網絡。”該論文第一作者、復旦大學博士后謝超說，“通過與常見跨精神疾病假說之間的比較，我們發現NP因子位于大腦前側的前額葉功能環路，主要與執行控制功能相關的行為表型受損有關，它影響靈活思維、自我控制和情緒行為。”

“簡單說，我們提出了一種可能的‘共病’機制。如果某個人的NP因子較高，那么，他患各種精神疾病的風險也會高。”賈天野說。

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賈天野（中）和團隊成員討論問題。受訪者供圖

禍起腦連接“錯誤修剪”

研究團隊進一步使用IMAGEN 隊列的基因數據，發現一種遺傳機制 ——NP 因子在攜帶基因 IGSF11 特定變異的個體中最高，而該基因先前已被發現與多種心理健康障礙相關。這一基因在突觸修剪中扮演著重要角色，突觸修剪紊亂特別影響前額葉區域，這些區域是青少年和成年早期個體最后完成神經發育的大腦區域。

“青少年時期大腦神經元突觸連接的修剪不足，可能是很多始于青春期精神健康障礙的病理根源。”賈天野表示：“人們成長過程中，大腦會建立很多連接。如果連接過多，也會使大腦效率低下。突觸修剪能幫助并確保大腦活動不會淹沒在‘白噪聲’中。但當這個修剪過程被干擾時，它會影響不同腦區之間的相互溝通，并對心理健康產生不利影響。”

復旦大學、英國華威大學教授馮建峰認為，許多心理健康障礙始于青春期，患有一種精神障礙的個體也更容易患其他精神障礙。“通過檢查大腦活動并尋找這個 NP 因子，能夠更早地發現那些處于最高風險的人，為我們提供更多的干預機會并降低此類風險”。

因此，NP因子作為一種代表前額葉發育延遲的神經內表型，可以揭示臨床疾病發病前期潛在的跨精神癥狀神經精神病理機制，有助于提高人們對分層精神醫學的認識。

論文審稿人認為，該成果對精神疾病共病的早期診斷和治療具有重要意義，為精神疾病的精準治療提供了新思路，也為腦網絡連接和行為表型關系研究提供了更深入的理解和新的方向。