揭示抗癌神藥“格列衛”治療肥胖的分子機制

　　Cell Stem Cell | 邵孟樂等

　　世界范圍內，越來越高的肥胖發生率已成為公共健康的重大負擔，全球各國（包括中國在內）伴隨肥胖引起的慢性代謝性疾病發病數量在過去數十年間都一直快隨攀升，造成了日益巨大的社會醫療支出，嚴重消耗了社會醫療資源。然而，至今為止，用于治療或者緩解肥胖的治療方法和手段仍然十分有限。

　　近年來的研究證據表明，并非所有肥胖個體都必然發展出嚴重的代謝性問題。一部分身體質量指數（BMI）極高的肥胖人群可以在相當長時間內維持機體能量代謝處于正常范圍而不引起諸如胰島素抵抗、糖尿病、高血脂等慢性代謝性病癥。故而，體內脂肪增加本身并非決定機體代謝健康的唯一因素，這類人群也因此被稱作“代謝健康型肥胖”

　　（metabolically healthy obesity）。與此同時，大量的臨床研究和動物實驗結果指向脂肪組織重塑（adipose tissue remodeling）的模式才是肥胖是否引起代謝性混亂的一個關鍵決定因素。在肥胖個體中觀察到的脂肪組織炎癥（inflammation）、纖維化（fibrosis）、缺氧反應（hypoxia）和脂肪細胞肥大（adipocyte hypertrophy）通常指針病理性脂肪組織重塑（pathological remodeling）以及與之相伴生的胰島素抵抗和高血脂癥。于是，設法改善肥胖個體脂肪重塑模式從而治療或者緩解肥胖引起的代謝性問題成為了一個潛在的治療策略和方向。

　　最近幾年，人們漸漸將注意力集中到探究脂肪前體細胞（adipocyte precursor cell）及其功能異質性在改善脂肪重塑過程的重要價值【1, 2】。原因在于脂肪前體細胞參與了脂肪組織炎癥反應，脂肪纖維化和脂肪細胞分化等多個直接影響病理性脂肪組織重塑的關鍵生理過程。同時，近些年單細胞RNA測序技術的成熟也為研究脂肪前體細胞這一類具有高度異質性（heterogeneous）、動態性（dynamic）和可塑性（plastic）的細胞提供了技術條件。

　　2021年2月3日，繼近期發表的一系列圍繞脂肪前體細胞異質性研究成果【3, 4, 5】（詳見BioArt報道：Nat Metab | 閃波/邵孟樂等揭示PDGFRβ+細胞在肥胖脂肪組織代謝性炎癥中的重要作用），德州大學西南醫學中心Touchstone糖尿病研究中心Rana K. Gupta團隊在Cell Stem Cell雜志發表題為：Pathologic HIF1a signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity

　　的研究長文，揭示了脂肪前體細胞受HIF1a-PDGF通路調控并影響脂肪組織健康重塑（healthy remodeling）的新機制，同時在動物模型中證實了“抗癌神藥”格列衛(Gleevec)通過增強脂肪前體細胞分化能力從而緩解機體代謝紊亂的潛在治療功能。