揭示Hsp90調控Ezh2蛋白穩定性參與移植物抗宿主病重要機制

　　最新一期的國際學術期刊Blood 以封面論文的形式發表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）張雁云研究組的研究論文：Hsp90 inhibition destabilizes Ezh2 protein in alloreactive T cells and reduces graft-versus-host disease in mice。研究首次發現Ezh2以H3K27me3不依賴的方式參與移植物抗宿主病（graft-versus-host disease， GVHD）發生——靶向Hsp90可抑制EZH2蛋白表達而不影響其H3K27me3水平，從而選擇性抑制異體反應性T細胞介導的GVHD，并保留移植物抗白血病效應（graft-versus-leukemia，GVL）及移植受者的免疫重建能力。此研究論文作為Issue Highlights推薦。

　　骨髓/造血干細胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation， BMT/HSCT）是臨床應用最成功和最有效的干細胞治療方法，廣泛應用于臨床惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病以及部分實體瘤的治療。然而由于供/受者間的組織相容性抗原差異，移植后易誘發機體產生排斥反應，導致GVHD的發生，致死率極高，是制約BMT/HSCT的臨床應用的最主要因素。因此，深入研究GVHD的發病機制并形成有效抑制GVHD并保留GVL功能的疾病防治新策略，對提升BMT/HSCT臨床應用的移植成功率具有重要意義。

　　博士研究生黃清蓉等在研究員張雁云的指導下，首先發現，Ezh2高度特異性抑制劑GSK126不能有效緩解GVHD發病。這與Ezh2參與GVHD發生發展的既定發現不符。通過分析GSK126對Ezh2的調控方式發現，GSK126可抑制H3K27me3水平而不影響Ezh2蛋白的表達。由此認為，Ezh2可能以H3K27me3不依賴的方式參與GVHD發生。在進一步的研究中，篩選到了可調控EZH2蛋白表達的熱休克蛋白90（heat shock protein 90， Hsp90）。通過多種不同的GVHD小鼠模型、GVHD聯合腫瘤模型以及不含T細胞的骨髓細胞移植模型，發現Hsp90可通過與Ezh2相互結合調控Ezh2蛋白穩定性影響Ezh2蛋白表達。進一步探究發現，Hsp90特異性抑制劑AUY922干預Hsp90功能可導致Ezh2蛋白降解，而不影響其H3K27me3水平。AUY922可選擇性抑制異體反應性T細胞的增殖及炎性細胞因子分泌，并誘導其凋亡，從而緩解GVHD發生發展。另外，AUY922防治GVHD的同時還保留有效的GVL效應，且不影響移植后受者的免疫重建能力。靶向調控Hsp90-EZH2復合物可成為臨床防治GVHD的新策略。

　　該研究工作得到了美國天普大學教授Yi Zhang、美國伊坎醫學院教授Jian Jin、美國福克斯蔡斯癌癥中心教授Henry Fung、美國哥倫比亞大學醫學院教授Ran Reshef等的支持。

　　該研究工作受到了國家自然科學基金、中科院、科技部、上海市科委等科研基金的資助。