揭秘基因組“暗物質”

記國家自然科學基金重大研究計劃“基因信息傳遞過程中非編碼RNA的調控作用機制”

　　在人類遺傳信息傳遞過程中，非編碼RNA不參與編碼蛋白質，占全部RNA的98%，如同宇宙中神秘的“暗物質”，是生命活動調控的“幕后推手”。

　　2014年起，中國科學家發起重大研究計劃，并于2023年底完成結束評估。

　　在重大研究計劃支持下，科學家通過8年不懈努力，在新型非編碼RNA的發現、調控機制和功能解析，以及前沿方法與技術開發等方面取得了一系列重大成果，使我國非編碼RNA研究領域得到了跨越式發展，初步確立了我國在非編碼RNA研究領域的國際領先地位。

　　瞄準未知的98%

　　從脫氧核糖核酸（DNA）到RNA再到蛋白質，遺傳學的“中心法則”用3種物質精準而簡潔地描述了遺傳信息傳遞過程。這是所有生命活動調控的基礎。

　　隨著科學研究的不斷深入，科學家發現了新問題。“中心法則”描述的DNA、RNA、蛋白質這3種物質在數量上并沒有和預期的一致。人的蛋白質編碼基因大約有2萬個，但蛋白質的種類卻超過5萬個；在所有的RNA中，98%都是沒有編碼蛋白質的非編碼RNA。新問題引發了新思考：這些不參與編碼的RNA，到底發揮了什么作用？

　　2012年前后，作為國內著名的生物信息學研究者，中國科學院院士、中國科學院生物物理研究所研究員陳潤生發現，越來越多的研究表明，這些非編碼RNA在生命活動調控的各個方面發揮著重要作用。

　　曾參加過“人類基因組計劃”的陳潤生大受啟發。他堅信：“研究非編碼RNA對了解生命調控的本質不可或缺，這個領域不僅重大，也是生命科學研究的前沿熱點。國際上相關研究剛剛起步，中國科學家一定有機會走在前面！”

　　于是，他萌生了提出國家自然科學基金重大研究計劃的想法。“該計劃支持某一個領域方向，持續時間長，有利于科研人員厚積薄發產出重大成果。”陳潤生告訴《中國科學報》。

　　作為國家資助基礎研究的主渠道，國家自然科學基金委員會（以下簡稱自然科學基金委）同樣關注這一重大、前沿領域。在自然科學基金委的組織下，陳潤生自2012年提出重大研究計劃申請以來，歷經了一年半的多輪答辯，最終立項。

　　作為一位資深科學家，陳潤生見過不少大場面，但面對重大研究計劃立項的層層遴選，心理壓力還是相當大。“遴選十分嚴格，從學部內部到學部層面、再到委務會，每場答辯都是差額的，都要非常認真地準備，一不小心就會被淘汰。”他說。

　　同時，答辯中專家的提問促使陳潤生深入思考，以不斷完善科學研究的目標任務。

　　2014年，陳潤生任專家組組長的重大研究計劃突出重圍，獲得立項。

　　經過深入討論，專家組凝練出重大研究計劃核心科學問題的4個方向，包括與遺傳信息傳遞過程相關的非編碼RNA，特別是長非編碼RNA基因的鑒定與功能解析；與遺傳信息傳遞相關的非編碼RNA的生成、加工、修飾及代謝機制；非編碼RNA與其他生物分子的相互作用、調控網絡及其結構基礎；非編碼RNA研究的新方法和新技術。

　　“我們期待，在重大研究計劃支持下，中國科研人員能夠努力推動我國非編碼RNA研究進入國際領先行列，占領這一科技制高點。”陳潤生說。

　　“硬幣兩面”助力“領跑”

　　2023年12月，重大研究計劃順利完成結束評估。在重大研究計劃支持的8年時間里，中國科研人員實現了當初的愿景。“今天，我們可以自信地說，中國非編碼RNA研究走上了國際舞臺，既產生了重要的基礎研究成果，也培養了一大批人才。”陳潤生表示。

　　發表論文的質量和數量是評價基礎研究的重要方式之一。在重大研究計劃支持下，科研人員發表了大量具有國際影響力的高水平論文，包括科學引文索引（SCI）收錄的論文1000余篇，其中超過500篇論文所發期刊的影響因子大于10，在《細胞》《自然》《科學》等正刊發表論文27篇。

　　在業內專家看來，發表論文數量多的同時，其報道的科研成果回答了非編碼RNA研究中的重大科學問題，全面提升了我國非編碼RNA的研究水平，標志著我國在這一領域實現了跨越式發展。

　　科研人員發現了許多新的非編碼RNA，其中包括os-piRNA、SPA lncRNA、risiRNA、bktRNA等4類新型非編碼RNA，以及內含子自連型、內含子套索型、外顯子—內含子連接型等3種新亞型環形RNA。同時，科研人員還通過一系列研究揭示了它們生成、代謝與行使功能的多種重要分子機制。

　　“我們不僅是孤立地發現了一些非編碼RNA，還把這些新發現的RNA歸成不同類別，使原創成果由‘點’構成了‘面’。”陳潤生說，“這是系統而深入的工作。”

　　此外，科研人員創建了非編碼RNA研究急需的新技術與新方法。據了解，此前諸如“RNA互作組學”“RNA修飾研究”等研究領域都因為缺乏國產技術，只能采用國外研發的技術方法，限制了國內研究水平的提高。

　　在重大研究計劃支持下，科研人員創建了15種RNA和蛋白質互作研究新技術以及17種RNA修飾研究新技術。這些原創性技術突破為深入解析非編碼RNA的結構、修飾和功能奠定了方法學基礎，其中多項技術解決了領域瓶頸問題，達到了國際領跑水平。

　　“工欲善其事，必先利其器”，正是這些新技術的發展大力推動了非編碼RNA的原創研究進程。原創技術與原創成果二者相輔相成、缺一不可，成為重大研究計劃收獲的“硬幣兩面”。

　　面向國家重大需求進行頂層設計

　　科研人員為進一步利用非編碼RNA治療疾病和提高農業生產開展了探索，面向國家重大需求，為保障我國的國民健康和糧食安全奠定了基礎。

　　這些成果的取得離不開專家組在重大研究計劃啟動之初進行的頂層設計。

　　陳潤生介紹：“非編碼RNA關系到生命奧秘，基礎研究中一定會產生重要的應用，所以我們通過專家組的頂層設計，面向國家重大需求，特別安排了基礎研究在醫學和農業這兩個方面的應用探索。”

　　在醫學方面，科學家通過建立一套整合組學策略，發現了多個參與調控不同生物學過程的肝癌相關非編碼RNA。特別是科學家發現了新的基于血清的微小RNA的肝癌標志物。

　　這項研究成果引發了國際同行的高度關注。“這項工作開啟了微小RNA作為肝癌監測標志物研究的大門。”國際肝癌臨床診療指南編者亞歷杭德羅·福納評價。

　　更令專家組感到欣慰的是，2022年，這一基礎研究成果成功實現技術轉讓，在臨床上開展應用推廣，主要用于肝癌、小肝癌、早期肝癌、甲胎蛋白（AFP）陰性肝癌的早期診斷。

　　在農業方面，科學家揭示了非編碼RNA調控水稻光敏不育和生長發育的關鍵作用。

　　重大研究計劃啟動之初，專家組主動出擊，與我國作物遺傳育種領域的知名學者、中國科學院院士張啟發進行深入交流。當年，在攻克水稻不育難題時，張啟發發現了一個令人費解的現象：水稻中的雄性育性受光照調控，其在長日照條件下是雄性不育，但是在短日照條件下可育。其背后的科學原理是什么？

　　非編碼RNA為張啟發探索這個問題提供了新思路。科研團隊開始在非編碼RNA中尋找答案，最終發現，決定水稻光敏感雄性不育的關鍵因素是長非編碼RNA——PMS1T，其點突變即可導致水稻光敏不育。這項發現解決了困擾水稻育種學科30多年的關鍵科學問題。

　　專家組的頂層設計還充分考慮了學科交叉的重要性。重大研究計劃啟動之初，專家組成員一致認為，非編碼RNA研究從基礎科學問題的設計到技術方法的改進，離不開化學學科的支撐。為此，陳潤生找到致力于核酸化學生物學研究的武漢大學化學與分子科學學院教授周翔，邀請他加入該重大研究計劃的專家組。

　　“從專家組成員的學科背景就開始‘交叉’，保證了后續開展科學研究學科交叉的連貫性。”陳潤生表示。

　　為建制化基礎研究提供經驗

　　回顧該重大研究計劃實施的8年，陳潤生認為，中國非編碼RNA研究之所以能夠取得重要原創性成果，離不開國家自然科學基金為基礎研究提供的肥沃“土壤”。

　　“重大研究計劃就是這片‘土壤’，其中聚集了資源和人才兩個關鍵因素，‘鼓勵’和‘競爭’是兩個關鍵詞。”陳潤生表示。

　　在項目科學家們看來，持續8年的體量足夠大的經費資源支持，鼓勵了研究者專心致學。同時，重大研究計劃聚集了從事非編碼RNA研究的年輕人，互相切磋、啟發，產生新的思想火花。

　　一批優秀青年科研人員在重大研究計劃中成長起來。中國科學院生物物理研究所研究員薛愿超便是其中之一。“2015年，我全職回國后拿到的第一筆經費就是重大研究計劃的培育項目經費，后來陸續獲得了重大研究計劃重點項目和集成項目的支持。正是有了這些項目的持續資助，我們才能靜下心來，敢于挑戰高風險的課題，以解決非編碼RNA領域的一些根本性難題及突破瓶頸為己任。”薛愿超表示。

　　陳潤生高興地看到，國內從事非編碼RNA研究的隊伍在不斷壯大。“從每年組織的一到兩次的學術會議就可以看出來，一開始只有五六十人參加，到后來有上千人參與。”他說。

　　同時，專家組在整體布局時重點考慮了項目的“競爭”特點。在培育階段，所有項目的申請都是差額產生，由評審專家進行擇優選取。隨著重大研究計劃的展開，申請人數增加，競爭越來越激烈，淘汰率也逐漸上升。

　　總之，專家組以宏觀視角策劃大方向的同時，也嚴把項目質量關，鼓勵項目科學家圍繞具體科學問題充分探索，形成一種既有設計又具有靈活性的模式。

　　對此，專家組認為，重大研究計劃的組織形式為建制化地開展自由探索類基礎研究提供了實踐經驗。