改良CRISPR工具產前編輯致病基因

　　科學家們首次在實驗動物體內進行產前基因編輯試圖阻止致命的代謝紊亂疾病，為出生前治療人類先天性疾病提供了可能。費城兒童醫院（CHOP）和賓夕法尼亞大學醫學院的研究發表在今天出版的《Nature Medicine》上，證明了產前基因編輯的低毒性。

　　使用CRISPR-Cas9和堿基編輯器3（BE3）工具，研究小組通過靶向操縱尚處于子宮中的健康小鼠的降低膽固醇水平的調控基因，他們還使用產前基因編輯來改善肝功能，預防基因突變導致的致命性肝臟遺傳病（1型遺傳性酪氨酸血癥，HT1）。

　　人類的HT1通常發生在嬰兒時期，治療方法主要是藥物（nitisinone）配合嚴格飲食控制。但是，治療往往失敗就會導致肝衰竭或肝癌，產前治療為解決這種疾病等其他先天性疾病（避免無謂犧牲）打開了大門。

　　“我們的最終目標是將這些正在驗證的概念應用于治療早期診斷為嚴重遺傳疾病的妊娠，”本文共同領導者William H. Peranteau醫學博士說。“我們希望擴大這種策略，挽救已經出生的但治療無效面臨死亡或嚴重并發癥的嬰兒。”

　　在這項研究中，科學家們使用BE3 ，聯合一個修飾的CRISPR相關蛋白9以形成CRISPR-Cas9工具的部分活性版本，并利用它作為歸巢裝置，攜帶具有高度遺傳定位特異性的酶進入胎鼠肝細胞。這種酶可以化學修飾靶基因序列，改變DNA堿基，BE3可能比CRISPR-Cas9更安全，因為它不會完全切割DNA分子，避免了CRISPR-Cas9最容易出現意外的環節。

　　出生后三個月內，小鼠體內仍然含有穩定數量的編輯過的肝細胞，沒有證據表明其他DNA位點存在非目標編輯，在HT1小鼠模型中，BE3改善了小鼠的肝功能和生存率。被BE3處理過的小鼠比接受nitisinone治療的患病小鼠更健康。

　　至于CRISPR-Cas9和BE3的呈遞，之前的研究已經表明，腺病毒載體可能引起宿主免疫系統意外反應（甚至有害反應），所以，團隊也在探索其他替代方法，例如納米脂質體，它們不太可能刺激免疫應答。

　　除了使用堿基編輯直接糾正引起疾病的突變，該小組未來方向是研究基因編輯在其他疾病中的應用。“產前基因編輯轉化臨床之前，需要做大量工作，包括與臨床相關的分娩機制，并確保這種方法的安全性。考慮到涉及肝臟和其他器官的遺傳病我們很少有其他治療選擇，我們對研究取得的進步感到興奮，”Peranteau補充道。