改造“分子膠水”可開發抗腫瘤新藥

　　近日，北京生命科學研究所所長王曉東團隊，清華大學結構生物學高精尖創新中心教授王宏偉團隊、黃牛團隊和齊湘兵團隊合作，在《自然—通訊》上發表論文，解析了3種結構不同的小分子化合物處理條件下的PDE3A-SLFN12復合物結構，獲得小分子與該蛋白復合物相互作用的關鍵結構信息。

　　人體胚胎在發育過程中，指間蹼會逐漸消失；蝌蚪在生長過程中，尾巴會逐漸消失。這種“消失現象”是一種受基因調控的細胞死亡，又被稱為細胞凋亡，屬于正常的生命現象。然而，腫瘤細胞卻因細胞凋亡機制存在缺陷從而打破了增殖與死亡的平衡，變成了“不死”的細胞。所以，治療腫瘤的有效策略是利用化學藥物或者基因調控等手段，誘導腫瘤細胞凋亡。

　　“3種小分子都能夠使得PDE3A和SLFN12這兩個蛋白質形成復合物。PDE3A-SLFN12復合物一旦形成，細胞就會出現凋亡現象。”王宏偉說。

　　基于所獲得的PDE3A-SLFN12復合物結構模型與小分子結合模式，研究人員選用臨床上藥代動力學、藥效學和安全性都較好的阿那格雷（一種治療血小板增多癥的上市藥物）作為目標分子，進行計算機模擬和進一步優化改造。結果表明，改造后的阿那格雷類似物誘導細胞發生凋亡的活性更高，且在小鼠成瘤模型實驗中具有更強的抑制腫瘤生長的潛力。另外，研究人員還證實阿那格雷是通過PDE3A-SLFN12通路直接誘導了血小板生成的前體巨核細胞（MKs）的凋亡。

　　不同結構的小分子化合物都能結合PDE3A，這是因為該蛋白的底物結合區域能容納結構不同的化學基團。而這些小分子化合物是激活還是抑制細胞凋亡，則取決于該分子是否具有能與SLFN12結合從而把PDE3A和SLFN12“黏”在一起的分子膠水的性質。

　　該研究創造出了更有效的細胞凋亡誘導分子，為開發新型腫瘤治療藥物奠定了基礎。