攻克黑色素瘤耐藥性又近一步

　　靶向療法是針對黑色素瘤的一種有效治療方案。其中，BRAF抑制劑和MEK抑制劑的組合療法已得到廣泛應用，可惜的是，一些患者會對治療產生獲得性耐藥。近日，美國費城的Thomas Jefferson University的科學家們發現，BRAF上的一個位點對獲得性耐藥有影響，他們希望這一發現能導致更好的組合療法問世。研究論文發表在《Cell Reports》上。

　　黑色素瘤是皮膚腫瘤中最致命的類型，特別是晚期黑色素瘤有較高的轉移風險。對于已發生轉移的黑色素瘤患者，即使接受手術治療，患者仍有較高復發風險，因為術后仍可能有黑色素瘤細胞殘留在體內。數據顯示，如果術后不繼續接受輔助治療，接近一半（41%）的患者會在第一年內復發疾病。輔助治療是在手術切除腫瘤后進行的額外治療，通常推薦給高風險黑色素瘤患者使用以降低復發風險。用于進行輔助治療的藥物常是靶向黑色素瘤的癌驅動基因（比如BRAF）。

　　全世界每年約有20萬名新的黑色素瘤患者確診，其中約一半患者具有BRAF突變。BRAF是處于RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其細胞信號通路中的蛋白大多具有促進細胞生長和存活的功能，如果它們發生突變，就有可能引起細胞無限制的增殖，最終發展成癌癥。靶向這些蛋白的抑制劑藥物能關閉它們的激酶功能，從而起到遏制腫瘤生長的目的。同時使用針對兩個目標的抑制劑，有可能降低腫瘤細胞發展出耐藥性的幾率，達到更好的抗癌效果。因此，有多種獲得FDA批準的治療方案是針對BRAF V600E突變以及下游的MEK蛋白，包括諾華的Tafinlar和Mekinist，羅氏的Zelboraf和Cotellic，以及Array BioPharma的Braftovi和Mektovi等。然而，患者中約有13％  -30％的人攜帶有異常剪接版本的BRAF V600E，他們即使接受BRAF-MEK抑制劑的組合療法，病情也依然會發展。

　　以前的研究認為，BRAF與其底物MEK之間的接觸增加是導致耐藥性的原因，但具體原因仍待闡明。這項新研究的結果幫助研究者進一步理解這一機制：RAF激酶能磷酸化并激活MEK，調控細胞增殖的信號途徑。在耐藥性黑色素瘤中，BRAF蛋白能與MEK蛋白發生二聚化（dimerization），之間的結合力增加，導致信號異常持續激活，并不受藥物抑制的調控。研究者試圖鑒定是什么導致了異常剪接版本的BRAF V600E與MEK的結合力增加，他們發現，位于BRAF磷酸結合部位的絲氨酸729（S729）可能起了重要作用。

　　研究結果顯示，在耐藥性患者中，RAF抑制劑能增加S729的磷酸化。如果將S729突變成無法被磷酸化的狀態，就能阻斷RAF與MEK的結合，減少二聚化復合物的形成，并且還能恢復BRAF抑制劑的效力。同理，在BRAF二聚化位置導入突變也能影響其與MEK的結合，增加RAF抑制劑的效果。因此，研究者認為BRAF S729對RAF抑制劑耐藥起重要作用，應該進行更多研究來了解S729如何直接或間接地促進BRAF與MEK的作用。

　　“這項工作有助于解釋RAF抑制劑耐藥性的雙重假設，其中一個側重于MEK，另一個側重于二聚化，”該研究的主要作者Andrew Aplin博士表示：“這項工作將兩者的機制貫通起來，結果可能有助于設計更好的黑色素瘤組合療法。雖然破壞BRAF二聚化與臨床前模型中的有利結果相關，但要廣泛應用這類策略，還需要直接測試這種治療會如何影響蛋白質與其底物結合的效果。”