斷裂重生：記憶是如何形成的

當形成長期記憶時，一些腦細胞會經歷強烈的電活動，以至于使其DNA斷裂。3月27日，一項發表于《自然》的小鼠研究表明，炎癥反應開始起作用，修復這種損傷并幫助鞏固記憶。

沒有參與這項工作的美國麻省理工學院神經生物學家蔡立慧說，這一發現“非常令人興奮”，支持了形成記憶是“危險的事”的觀點。

通常，雙螺旋DNA分子的兩條鏈斷裂與包括癌癥在內的疾病有關。但在這種情況下，DNA損傷和修復周期為記憶如何形成與持續提供了一種解釋。

“這也表明了一種可能性：阿爾茨海默病等神經退行性疾病患者的這種循環可能存在缺陷，導致神經元DNA中的錯誤積累。”論文通訊作者、美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院神經科學家Jelena Radulovic說。

這并不是第一次發現DNA損傷與記憶有關。2021年，蔡立慧和同事表明，雙鏈DNA斷裂在大腦中很普遍，并將其與學習能力聯系起來。

為了更好地理解這些DNA斷裂在記憶形成中的作用，Radulovic和同事訓練小鼠將微小電擊與新環境聯系起來。這樣，當再次被放入新環境時，小鼠就會“記住”這一經歷，并表現出恐懼的跡象，比如原地僵住。

然后，研究人員檢查了大腦中對記憶至關重要的區域——海馬體中神經元的基因活動。他們發現，在訓練4天后，一些負責炎癥的基因在一組神經元中活躍。訓練3周后，同樣的基因活性大大降低。

該團隊確定了炎癥的原因—— 一種名為TLR9的蛋白質，會對漂浮在細胞內部的DNA片段引發免疫反應。Radulovic說，這種反應類似于免疫細胞在防御遺傳物質入侵病原體時所使用的炎癥反應。

然而，研究人員發現，在這種情況下，神經細胞對入侵者沒有反應，而是對自己的DNA有反應。

TLR9在DNA斷裂抵抗修復的海馬神經元亞群中最為活躍。在這些細胞中，DNA修復機制在被稱為中心體的細胞器中積聚，后者通常與細胞分裂和分化有關。然而，成熟的神經元不分裂。Radulovic說，所以看到中心體參與DNA修復是令人驚訝的。

Radulovic想知道記憶是否通過一種機制形成，類似于免疫細胞如何適應它們遇到的外來物質。“換句話說，在損傷和修復周期中，神經元可能會編碼觸發DNA斷裂的記憶形成事件的信息。”她說。

當研究人員從小鼠身上刪除編碼TLR9蛋白的基因時，它們很難回憶起關于訓練的長期記憶。被放置在之前受到電擊的環境中，它們僵住的頻率比基因正常小鼠要低得多。Radulovic說，這些發現表明，“我們正在使用自己的DNA作為信號系統來長久地保留信息”。

該團隊的發現與其他關于記憶形成的發現如何吻合尚不清楚。例如，研究人員已經證明，海馬體神經元的一個子集——印跡是記憶形成的關鍵。這些細胞可以被認為是單一記憶的物理痕跡，在學習事件后表達某些基因。但Radulovic和同事觀察到的與記憶相關炎癥的神經元群與印跡神經元多有不同。

愛爾蘭都柏林三一學院神經科學家Tomás Ryan表示，這項研究提供了“迄今為止最佳證據，證明DNA修復對記憶很重要”。但他質疑神經元是否編碼了與印跡不同的東西。相反，他認為，DNA損傷和修復可能是印跡產生的結果。

蔡立慧則希望未來的研究能夠探究雙鏈DNA斷裂是如何發生的，以及它們是否也發生在大腦的其他區域。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07220-7