新一代抗體藥物大盤點

　　抗體藥物已成為整個制藥行業中發展最快的領域之一，目前，基于新一代技術平臺，有70只產品正在進行臨床開發。本文盤點了新一代抗體藥物，包括ADC、工程抗體、多特異性抗體、非免疫球蛋白配體等。

　　新一代抗體藥物盤點

　　目前，基于新一代技術平臺，有70只產品正在進行臨床開發，絕大多數都處于Ⅰ期研究中。腫瘤無疑是最主要的領域，其中50%的腫瘤單克隆抗體新藥屬于新一代抗體。這些改變將增加新產品療效，并提供產品差異化和生命周期管理的機遇。

　　抗體-藥物共軛物

　　抗體-藥物共軛物(ADC)是最為耀眼的新抗體技術平臺。ADC通過化學鏈接器把細胞毒劑連接到單克隆抗體。通過靶向遞送化學治療劑直接作用于癌組織，ADC可增加單克隆抗體的臨床療效，并降低全身給藥的細胞毒性作用。

　　第一只ADC產品是惠氏的麥羅塔(吉妥單克隆抗體-奧加米星)，屬于卡奇霉素與CD33特異性單克隆抗體共軛物，用于治療急性髓系白血病(AML)，在2000年獲批上市，但2010年由于對其安全性的擔憂而退市。

　　ADC開發的新平臺，如西雅圖遺傳學公司和ImmunoGen公司的靶向性抗體有效載荷平臺(TAP)已經出現。在2011年底，西雅圖遺傳學的CD30-特異性單克隆抗體Adcetris(brentuximabvedotin)偶聯到抗有絲分裂劑monomethylauristatinE(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療，成為第一個獲得美國FDA批準的新一代ADC。但可能由于供應鏈和商品的成本高問題，該產品的商業化杳無音信。

　　第二只獲得批準的新一代ADC是基因泰克/羅氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在2013年初獲得批準。ado-trastuzumab-emtansine和羅氏2012年獲得批準的單克隆抗體Perjeta(帕妥珠單抗)，都是被開發為羅氏另一只單克隆抗體赫賽汀(曲妥珠單抗)的延伸使用，通過不同作用機制靶向于HER2(也稱ERBB2)。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一個細胞毒性有效載荷輸送到細胞中。這些藥物也可以與曲妥珠單克隆抗體的聯合或者輔助使用。

　　未來有望獲得批準上市的新一代ADC還包括：Celldex/西雅圖遺傳學的CDX011(glembatumumabvedotin)，靶向作用于糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)，在美國獲得加速批準試驗。

　　工程抗體

　　現有的單克隆抗體開發過程經常應用鉸鏈工程與親和力成熟技術。新一代抗體開發的一個目標是Fc區域工程，以增加與效應細胞Fcγ受體的結合。這涉及到修飾的抗體糖基化模式或Fc區突變的氨基酸。糖工程是更需要驗證的方法，目前有兩大平臺：日本制藥商協和發酵麒麟的Potelligent和羅氏下屬子公司GlycoMab的GLYCART。

　　協和發酵麒麟的Poteligeo(mogamalizumab)，是第一只糖基化修飾增強效力的單克隆抗體，2012年在日本批準，用于CC-趨化因子受體4(CCR4)表達T細胞白血病-淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。

　　另外3只糖基化修飾的單克隆抗體正在開發中：MedImmune公司/協和發酵麒麟合作開發的benralizumab，治療哮喘適應癥研究處于Ⅲ期臨床試驗階段；同樣是這兩家公司合作開發的MEDI-551，用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和彌漫性大B細胞淋巴瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗階段；生命科學制藥/協和發酵麒麟合作開發的ecromeximab，用于治療轉移性黑色素瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗階段。在糖基化修飾的單克隆抗體中最為突出的是基因泰克的Gazyva(obinituzumab)，在2013年11月獲得FDA"突破性療法"認定。Gazyva靶向于CD20，有望成為羅氏白血病治療藥物美羅華(利妥昔單抗)潛在的微型"重磅炸彈"繼任者。

　　其中基于氨基酸突變的Fc工程方法，最先進的是"XmAb"(XENCOR)方法。領先的候選物是XENCOR/MorphoSys公司的MOR208，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，靶點是CD19，用于治療慢性淋巴細胞白血病，急性淋巴細胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc區氨基酸突變可以通過改善與效應細胞的結合，提高抗體依賴型細胞介導的細胞毒作用和補體依賴型細胞毒作用，但同時也會由于提高了與新生兒Fc受體(FcRn)結合而導致半衰期延長。

　　多特異性抗體

　　在20世紀90年代，Medarex公司最早開發多特異性抗體，但沒有獲得成功。2009年，德國費森尤斯終于把Removab(catumaxomab)推向市場。Catumaxomab是三特異性抗體，適應癥是惡性腹水。雖然該產品的臨床和商業潛力受到了限制，但它已驗證了多特異性的概念。目前，多種技術平臺都能夠開發多特異性抗體，不過還沒有雙特異性抗體進入到Ⅲ期臨床試驗階段。

　　然而，Micromet公司(2012年被安進收購)的雙特異性T細胞接合器(BiTE)平臺備受關注。BiTE抗體靶向于CD3，進而與腫瘤特異性抗原聯合發揮作用激活T細胞來對抗癌癥。領先的候選物blinatumumab，目前已完成治療急性淋巴細胞性白血病的Ⅱ期臨床試驗。其他顯著技術包括MacroGenics公司的DART平臺，不過至今尚未有候選物進入到臨床試驗。

　　非免疫球蛋白配體

　　另一種方法已經完全拋棄抗體支架，通過對配體修飾實現抗體樣治療功能，這就是非免疫球蛋白配體。在這方面，眼力健/MolecularPartners公司合作開發的DARPin(設計的錨蛋白重復蛋白)AGN-150998處于Ⅱa期臨床試驗階段，靶向于血管內皮生長因子(VEGF)，局部治療濕性年齡相關性黃斑變性(AMD)已經引起特別關注。另一只VEGF-靶向新一代抗體與非免疫球蛋白支架結構是Adnexus公司(已被百時美施貴寶收購)的Angiocept(pegdinetanib)，治療膠質母細胞瘤，結腸直腸癌和非小細胞肺癌(NSCLC)研究處于Ⅱ期臨床試驗階段。然而，這些替代支架還沒有能夠完成Ⅱ期臨床試驗的。