新一代癌癥免疫療法！新型CRISPR系統擴展免疫抗癌作用

　　免疫療法可以治愈一些癌癥，科學家們希望除了能開發提高免疫系統抗癌能力的藥物以外，還可以操縱患者自身免疫細胞，將它們變成抑癌的軍隊。但癌癥有躲避攻擊的技巧，要提高免疫細胞治療的效果并不容易。

　　來自加州大學舊金山分校的研究人員設計了一種名為SLICE的基于CRISPR的新系統，這一系統能幫助科學家快速評估“原發性”免疫細胞中每一個基因的功能（這些細胞直接來自患者）。這將為研究人員提供了一個強大的工具，可以確定如何最好地設計免疫細胞，對抗癌癥和其他一系列疾病。

　　這一研究成果公布在11月15日出版的Cell雜志上。

　　文章的通訊作者之一，加州大學舊金山分校的免疫學家Alex Marson醫學博士說，“SLICE能幫助我們進行全基因組篩選，了解我們在基因組中突變的每個基因，看看哪些基因對我們感興趣的細胞行為影響最大。我們在每個細胞中一次更換一個基因，看看哪個變化導致細胞去做我們想做的事情。SLICE是搜索引擎，能指導我們重新編程，生成最有效的新一代細胞療法。”

　　發現阻止抑癌免疫活動的基因

　　在最新研究中，研究人員分析了是否可以使用SLICE來識別使T細胞（一種常見免疫細胞）更有效復制的基因。這對于癌癥免疫療法尤為重要，因為癌癥免疫療法采用人工刺激和工程改造的T細胞來殺死癌癥。

　　到目前為止，這些療法僅對某些惡性腫瘤有效，但科學家認為，鑒定促進T細胞增殖的基因可以使癌癥免疫療法適用于更廣泛的患者。

　　利用SLICE，研究人員能夠識別促進T細胞復制的基因，以及其他抑制T細胞復制的基因。雖然其中一些基因之前已通過其他方法發現了，不過許多基因都是全新的，這表明SLICE可以揭示其他方法未能捕獲的關鍵增殖調節因子。

　　在確定這些基因后，研究人員從多個人類供體中獲得原代T細胞，并刪除了已發現抑制復制的基因。當這些CRISPR修飾T細胞在癌癥存在下進行培養時，它們表現出顯著改善的癌癥殺傷能力，這表明科學家可以編輯SLICE鑒定的基因，并將普通T細胞轉變為有效的潛在療法。

　　魔高一尺，道高一丈

　　但癌癥有自己的伎倆。癌癥免疫療法經常失敗，是因為腫瘤在所謂的微環境中茁壯成長，這些微環境充滿了抑制免疫活性并阻止T細胞實現其完全殺癌潛力的化合物。

　　“T細胞似乎在腫瘤微環境中變得‘受抑制'，”加州大學舊金山分校健康腫瘤學家Julia Carnevale博士說，“我們想知道SLICE是否可以幫助我們找到一種方法來幫助T細胞克服這種抑制作用。”

　　結果他們發現，SLICE確實可用于激活受抑制的T細胞。利用SLICE，研究人員確定了腺苷（一種在腫瘤微環境中發現的免疫抑制劑）靶向的基因，并發現刪除這些基因可使T細胞增殖，即使在腺苷存在下也是如此。

　　“SLICE作為一個靈活的平臺，可以讓科學家模擬免疫細胞和腫瘤微環境之間的相互作用。我們已經證明SLICE可以幫助研究人員識別幫助免疫細胞逃脫它們在這些微環境中遇到的免疫抑制力的基因。”

　　SLICE是新一代免疫細胞治療的搜索引擎

　　SLICE是在Marson實驗室的最新發現之上建立起來的。在2018年7月，Marson實驗室的研究人員在Nature上報道了，他們可以使用電穿孔將基于CRISPR的基因編輯單元傳遞到免疫細胞中，這種技術可以讓細胞從細胞外吸收分子。

　　SLICE采用混合方法，結合Marson實驗室電穿孔方法，以及使用病毒傳遞CRISPR系統組件的更常規方法。一旦SLICE識別出基因組靶標，基于電穿孔的CRISPR方法可用于重新設計這些靶標并重新編程免疫細胞，從而提高其治療能力。

　　目前的其它方法，如RNA干擾（RNAi）和其它少數基于CRISPR的方法，存在使用局限性：通常無法捕獲研究人員最感興趣的真實生物學的細胞系。此外，SLICE還可用于查詢不編碼蛋白質的基因組區域——這是超越RNAi的一項重大進步。

　　但最重要的是，SLICE的潛在應用并不局限于新論文中描述的內容，Marson說，“考慮到這種方法的靈活性，SLICE未來可能有一天會幫助科學家創造具有新型抗病特性的個性化免疫細胞。”