新冠疫苗的成功給mRNA疫苗提供了良機

　　基于mRNA的新冠疫苗在預防COVID-19的臨床試驗中展現出接近95%的防護效力，并且已經在全球被上億人使用。mRNA技術在新冠疫苗開發方面的成功也讓人們對基于mRNA的療法開發充滿了興趣。近日，BioNTech公司首席執行官U?ur ?ahin博士在Nature Reviews Drug Discovery上發表的一篇訪談中表示，新冠疫苗的成功給拓展mRNA在癌癥疫苗和其它治療模式方面的應用提供了良機，下面我們來看一看BioNTech在mRNA疫苗和療法方面的研發策略。

　　▲BioNTech公司首席執行官U?ur ?ahin博士（圖片來源：BioNTech公司官網）

　　mRNA激發的免疫原性是藥物開發面對的重大挑戰

　　?ahin博士指出，解決mRNA及其載體激發的免疫原性是mRNA疫苗和療法開發需要解決的最大挑戰之一。mRNA進入人體后會被人體的免疫系統識別為外來物質，從而激發針對它們的免疫反應。這種免疫反應可能導致mRNA還沒來得及起作用就被免疫系統銷毀了。BioNTech公司的高級副總裁Katalin Karikó博士在mRNA療法開發領域的突出貢獻之一就是發現通過在合成mRNA的原料中加入假尿苷，顯著降低了mRNA刺激免疫系統的能力。

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　　不過?ahin博士表示，即便如此，如果需要將高劑量的mRNA藥物反復注射到患者體內幾個月甚至幾年來維持蛋白的表達水平，對mRNA或脂質納米顆粒本身的免疫原性仍然是需要解決的問題。在訪談中，他個人認為，目前的技術還未達到能夠支持大劑量持續給藥的目標。BioNTech和業界其它公司也在努力解決這個問題。

　　然而，mRNA技術的進步讓只需遞送少數幾次就能夠產生效果的mRNA產品開發成為可能。這一領域遠遠不只局限于預防傳染病的mRNA疫苗。

　　腫瘤疫苗的研發方向

　　在因為與輝瑞聯合開發新冠疫苗被人們熟知之前，BioNTech一直在專注于癌癥疫苗的開發。癌癥疫苗的作用機理是通過向患者體內引入腫瘤中表達的抗原，激發人體的免疫反應，從而增強免疫系統殺傷腫瘤的能力。目前該公司在癌癥疫苗的開發方面主要有兩個策略，一個策略是靶向癌癥患者共享的腫瘤抗原，另一個方向是靶向每位癌癥患者體內獨有的新抗原（neoantigen）。

　　BioNTech靶向共享抗原的mRNA癌癥疫苗平臺稱為FixVac。它利用mRNA編碼不同患者的腫瘤中均高度表達的抗原蛋白，可以同時引入多個共享抗原刺激患者的免疫反應。

　　▲FixVac通過表達腫瘤中的共享抗原刺激抗癌免疫反應

　　?ahin博士在訪談中指出，表達共享抗原的癌癥疫苗與免疫檢查點抑制劑聯用，可能產生更好的效果。因為免疫檢查點抑制劑主要激活的是針對腫瘤新抗原的T細胞的免疫反應，而癌癥疫苗能夠幫助產生針對共享抗原的T細胞，這些T細胞在接受免疫檢查點抑制劑的刺激后能夠進一步增強它們的抗癌活性。

　　該公司名為BNT111的FixVac在研療法已經在接受過免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者中表現出可喜的安全性和抗癌活性。6月18日，該公司宣布，BNT111已經完成2期臨床試驗的首例患者給藥，與抗PD-1抗體Libtayo聯用，治療對抗PD-1抗體產生耐藥性或接受治療后復發的無法切除III或IV期黑色素瘤患者。

　　該公司靶向新抗原的mRNA癌癥疫苗稱為iNeST。這種“量身定制”的疫苗可以利用mRNA編碼患者腫瘤中表達的20個新抗原。?ahin博士在訪談中指出，這類疫苗很適合在早期癌癥患者中，作為新輔助療法或輔助療法使用。結直腸癌就是個很好的例子，因為這類癌癥患者中幾乎沒有共享腫瘤抗原，而且腫瘤的基因突變負荷較低，導致它們對免疫檢查點抑制的應答不佳。基于mRNA的腫瘤疫苗可以在這種情況下發揮作用。

　　▲iNeST癌癥疫苗簡介

　　在今年AACR年會上公布的數據顯示，該公司與羅氏（Roche）合作開發的iNeST疫苗BNT122（RO7198457），在86%的局部晚期或轉移性實體瘤患者中激發新抗原特異性T細胞反應（n=31）。在接受至少一次腫瘤評估的26名患者中，一名攜帶肝轉移瘤的胃癌患者獲得確認完全緩解，有12名患者疾病穩定。這些患者平均接受過5種前期療法，大部分患者的腫瘤PD-L1表達水平低。

　　BNT122已經進入2期臨床試驗階段，與抗PD-1抗體pembrolizumab聯用一線治療晚期黑色素瘤患者。

　　其它類型的療法開發

　　該公司開發的CARVac是一種獨特的CAR-T細胞擴增mRNA疫苗。CAR-T療法已經在治療血液癌癥方面取得良好的效果，然而在治療實體瘤方面療效仍然不能令人滿意。CARVac的設計是利用mRNA編碼CAR-T細胞靶向的抗原，這種mRNA疫苗能夠有選擇性地導致淋巴結中的抗原呈遞細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原，從而激發CAR-T細胞的擴增。

　　▲通過重復CARVac給藥來調節CAR-T細胞的擴增

　　一次性輸注高劑量的CAR-T細胞雖然可能產生高水平的抗癌活性，但是也可能產生較強的毒副作用。同時CAR-T細胞的過度激活也可能加快T細胞的耗竭。CARVac的設想是首先輸注低劑量的CAR-T細胞，然后用多次CARVac給藥來提高CAR-T細胞的數目、持久性和活性。它在小鼠晚期腫瘤實驗模型中已經顯示出消滅腫瘤的效果。

　　BioNTech公司也在探索利用mRNA表達治療性重組蛋白。?ahin博士在訪談中表示，mRNA的優勢在于可能幫助改善重組蛋白療法的藥代動力學特性。例如，該公司開發的BNT151是一款編碼IL-2的mRNA。它可能只需要每隔3周給藥一次，而不是像IL-2蛋白療法那樣需要每天給藥。

　　▲BNT151簡介

　　回到傳染病mRNA疫苗，?ahin博士表示，新冠疫苗的成功拓展了該公司對其它傳染病疫苗的開發。該公司目前在研發新一代mRNA技術，包括自我擴增（self-amplifying）mRNA和反式擴增mRNA（trans-amplifying，指的是一個mRNA攜帶編碼抗原的序列，而第二個mRNA攜帶幫助第一個mRNA復制的序列）。

　　?ahin博士說，目前對mRNA技術的關注讓他想起了DNA克隆技術剛出現的時候，它導致了上百家公司的誕生。如今這些公司已經不再是專注于重組蛋白的公司，為生物醫藥的發展起到了綜合性的重要作用。隨著RNA技術的不斷進步，整個生物醫藥領域都將從中獲益。