新型體溫響應智能水凝膠產品通過臨床試驗前研究

　　生物醫用材料是21世紀新材料產業發展的主要方向之一，是現代臨床醫學的重要物質基礎。可注射溫度感應智能生物材料體系給傳統醫學帶來革新，具備微創植入、智能給藥等優勢；臨床使用便捷、治療更有效，經濟和社會效益顯著。在863計劃“再生醫學前沿技術與應用研究”重點項目的支持下，我國科學家對引導組織再生的新型體溫響應智能水凝膠進行了系列研究，并取得重要進展。

　　蘇州大學附屬第一醫院楊惠林教授領銜下的研究團隊采用可體內植入的聚乳酸（PLA）和聚乙二醇（PEG），設計并構建具有體溫響應的可注射生物材料系統，聚外消旋丙交酯-聚乙二醇-聚外消旋丙交酯（PDLLA-PEG-PDLLA）水凝膠(圖1)。

圖1. PDLLA-PEG-PDLLA 水凝膠合成結構示意圖

　　圍繞引導組織再生的新型體溫響應PLA/PEG嵌段的水凝膠復合體系研究，通過調整反應投料量、反應溫度、反應時間和純化方式，研究人員對合成工藝進行了優化，確定了穩定的PDLLA-PEG-PDLLA聚合物合成工藝和水凝膠制備工藝。PDLLA-PEG-PDLLA聚合物水溶液在 室溫25℃為可流動的溶膠狀態，在體溫附近（32-36℃）則迅速轉變為無色透明的凝膠狀態(圖2)。

圖2. PDLLA-PEG-PDLLA 水凝膠在體溫附近(32-36℃)發生溶膠-凝膠相轉變示意圖

　　體溫響應的PDLLA-PEG-PDLLA水凝膠同時具備流變性、降解可控性及良好的生物相容性。體內實驗發現：PDLLA-PEG-PDLLA水凝膠能夠有效預防術后組織粘連、促進創面組織修復。以PDLLA-PEG-PDLLA水凝膠作為微納米載體，設計優化負載活性因子且智能緩釋的引導組織再生型水凝膠復合體系，包括：載骨形成蛋白-2（BMP-2）的PDLLA-PEG-PDLLA 微納米膠囊和復合富血小板血漿（PRP）的PDLLA-PEG-PDLLA 水凝膠，前者通過智能緩釋BMP-2促進成骨作用，后者通過促進傷口血管新生、血管成熟有效修復全層皮膚缺損。另外他們還開發出基于 PDLLA-PEG-PDLLA水凝膠應用于骨修復的高分子可降解聚氨酯材料，該材料可以通過不同拉伸方式構建表面微納米結構，從而實現成骨細胞行為調控。

　　目前PDLLA-PEG-PDLLA 水凝膠產品通過了四川醫療器械生物材料和制品檢驗中心產品安全性評估，已委托上海景峰制藥股份有限公司建立具備年產 20-50 萬支水凝膠能力的中試生產線，完成了水凝膠復合體系產業化質量標準的制定，進行三批中試樣品的生產，并通過臨床試驗前研究。

　　引導組織再生的新型體溫響應智能水凝膠復合體系具備廣闊的應用前景，使用方法簡單，可適用于注射、開腹手術和腹腔鏡手術，適用于血液和組織液滲出的創面。一是促進術后組織修復，新型水凝膠將物理阻隔防粘連和促進創面愈合作用相結合，有效預防術后組織粘連并促進手術創面愈合。二是引導骨組織再生修復，新型水凝膠復合BMP-2或通過擴鏈反應調節成骨細胞作用，促骨組織修復。三是復合化療藥物抑制腫瘤生長，以新型水凝膠為載體可以復合化療藥物，提高藥物在腫瘤部位的濃度并延長作用時間，可有效抑制腫瘤生長。

　　該研究由蘇州大學附屬第一醫院楊惠林教授領銜的課題組完成，課題組包括四川大學錢志勇教授團隊、中國科學院深圳先進技術研究院潘浩波研究員團隊、中國醫學科學院北京協和醫院林進教授團隊、上海市第六人民醫院何耀華教授團隊及上海景峰制藥股份有限公司等。