新開發心臟類器官系統可模擬胚胎心臟發育

　　美國科學家開發了一種人類心臟類器官系統，可以模擬妊娠期糖尿病樣情況下的胚胎心臟發育。這些類器官涵蓋了在小鼠和人類妊娠期糖尿病引起的先天性心臟病的特征。研究表明，內質網應激和脂質失衡是導致這些疾病的關鍵因素，使用omega-3可以改善這些疾病。相關研究近日發表于《干細胞報告》。

　　“采用基于干細胞的類器官新技術將使人體生理學相關研究成為可能，讓我們能夠繞過動物模型，獲得相關疾病機制的更多信息，加速藥物發現和醫學轉化。”論文通訊作者、美國密歇根州立大學的Aitor Aguirre說。

　　先天性心臟病是人類最常見的先天性缺陷。妊娠期糖尿病——在孕前和懷孕3個月期間影響母親的糖尿病——是導致先天性心臟病的一個重要因素，并且越來越多的育齡女性受到影響。患有妊娠期糖尿病的母親所生的新生兒患先天性心臟病的風險增加了12倍。不幸的是，由于發育中的胚胎對葡萄糖振蕩的敏感性，妊娠期糖尿病在臨床上很難管理，它對母親和胎兒來說都是一個嚴重的健康問題。

　　在早期相關研究中，由于人體組織的有限獲取，人們對動物模型過度依賴。但目前尚不清楚嚙齒動物模型在多大程度上體現了人類特征，因為嚙齒動物在心臟大小、心臟生理學、電生理學和生物能量學等方面與人類存在關鍵差異。此外，嚙齒動物模型和許多體外細胞模型依賴于侵襲性糖尿病，一些特征可能與臨床無關。

　　Aguirre說：“生物技術和生物工程的進步使在體外創造人體類器官成為可能。這些微型器官可以用來更好地了解人類疾病，而且沒有動物模型的缺點。”

　　在新研究中，Aguirre團隊使用了一種源自人類多能干細胞的心臟類器官模型。該模型體現了人類心臟在妊娠早期的發育過程，包括房室、血管、心臟組織形成，以及相關心臟細胞類型等關鍵步驟。為了專門模擬妊娠糖尿病的影響，研究人員修改了培養條件，以準確反映患者葡萄糖和胰島素的生理水平。

　　該妊娠糖尿病心臟類器官（PGDHOs）發展出在先前的小鼠和人類研究中觀察到的特征。例如，患有糖尿病的心臟類器官更大，這是心臟肥大的跡象——母親妊娠糖尿病的第一個標志。研究心肌細胞大小證實了這一觀察結果。PGDHOs還表現出心律失常和心跳頻率降低，這在糖尿病母親的新生大鼠中已經觀察到。此外，PGDHOs的單細胞轉錄組學分析顯示，心肌細胞數量減少，心臟外表面組織顯著擴張，并且在早期發育階段缺乏發達的血管系統。

　　PGDHOs還表現出活性氧（ROS）積累增加，揭示了氧化應激和線粒體腫脹的增加——這也是糖尿病胚胎心臟病的標志。研究人員表示，很大一部分ROS定位于內質網，并可能損害其功能，導致內質網應激。

　　此外，PGDHOs在長鏈脂肪酸中顯示出明顯的不平衡，特別是影響omega-3多不飽和脂肪酸，這些脂肪酸主要在內質網中合成。綜上所述，這些結果反應了類器官中內質網誘導的脂質失衡。這種不平衡與脂肪酸去飽和酶2（FADS2）的降解有關，FADS2是內質網中的一種關鍵的脂質生物合成酶，通過肌醇酶1（IRE1）依賴性mRNA衰變（RIDD）降解，這與其他幾種心臟病有關。

　　為了補救內質網應激的影響，研究人員測試了幾種可能治療PGDHOs的化合物。結果發現，omega-3脂肪酸混合物改善了糖尿病的特征，同時靶向IRE1減少了心肌細胞肥大。所有化合物都能恢復FADS2水平。

　　“不過，類器官仍然缺乏一些重要的特征，比如外部血管化和流出道，以及更好的腔室形成，所以我們可能仍然缺少先天性心臟病和糖尿病性心肌病的重要信息。”Aguirre 說，“一方面，我們希望與臨床醫生合作，確定我們的研究結果對孕婦的有效性和安全性。另一方面，我們希望將該類器官模型應用于影響先天性心臟病的其他疾病，這樣我們就可以在未來改善這些孩子的生活。”