新治療策略：延緩MDS和AML復發

　　根據第二階段RELAZA2試驗的結果，使用低甲基化劑阿扎胞苷的微小殘留病（MRD）引導治療延遲了晚期骨髓增生異常綜合征（MDS）或急性髓性白血病（AML）患者的血液學復發，近一半的MRD-陽性患者一年內無復發。

　　該試驗的結果發表在Lancet Oncology上。主要作者，倫敦國王學院醫學博士Uwe Platzbecker講道：“連續MRD陰性轉化為非常好的預后，而阿扎胞苷可以反過來消除MRD陽性患者的慘淡預后，特別是在異基因造血細胞移植（alloHCT）后。”

　　研究方法

　　RELAZA2試驗招募了來自德國9個健康中心的198名患有晚期MDS（n = 26）或AML（n = 172）的患者。所有患者先前在常規化療或alloHCT后達到完全緩解（CR）。

　　在24個月的隨訪期間，通過定量聚合酶鏈反應突變NPM1，白血病特異性融合基因（DEK-NUP214，RUNX1-RUNX1T1，CBFb-MYH11）或前瞻性篩選獲得CR的患者進行MRD篩查。在流式細胞術分選的CD34陽性細胞（對于alloHCT受體）中分析供體  -嵌合體。MRD陽性定義為NPM1突變或融合基因（RUNX1-RUNX1T1，CBFb-MYH11和DEK-NUP214）增加> 1％或CD34陽性供體嵌合體或骨髓中減少≤80％或血液沒有血液學復發。

　　經歷疾病復發或嚴重，未解決的毒性的參與者停止研究治療。

　　隨訪期間，138名患者為MRD陰性； 60名患者保持MRD陽性，并且在29天周期的第1天至第7天每天給予皮下阿扎胞苷75mg / m 2，總共24個周期。達到MRD陰性的患者能夠每四周將治療降至阿扎胞苷5天，總共6個周期。

　　53名MRD陽性患者被認為有資格接受先發制劑阿扎胞苷治療。中位年齡為59歲（范圍= 52-69），大多數患者（n = 48； 91％）患有AML。

　　從MRD引導治療開始的中位隨訪13個月（四分位數間距= 5-22.8），該研究符合其主要終點：31名患者（58％）在存活后6個月存活且無復發。開始阿扎胞苷治療。

　　研究結果

　　31名應答者中有19名（61％）出現MRD陰性，12名（39％）仍然是MRD陽性，但沒有疾病復發。

　　在達到MRD陰性的患者中，所有患者均存活且無復發，中位隨訪時間為23個月（范圍= 8-29）。然而，七名患者（37％）在阿扎胞苷起始后中位數為280天（范圍= 62-817）時變為MRD陽性。

　　在前六個治療周期后，將近一半的患者（n = 24/53； 45％）繼續接受阿扎胞苷治療，7名（13％）完成了整個兩年的方案指定治療。

　　在患者開始使用阿扎胞苷后一年，MRD陽性患者的總生存率（OS）率為75％，無復發生存率（RFS）率為46％。與MRD陽性患者相比，MRD陰性患者的12個月OS（危險比[HR] = 3.1； 95％CI 1.4 = 6.7； p = 0.005）和RFS（HR = 6.6； 95％CI）的發生率更高作者寫道，3.7-11.8； p<0.0001）。

　　“觀察到使用阿扎胞苷的MRD陽性患者的OS與MRD陰性患者的OS相似，表明治療介導的疾病復發延遲可能對患者有實質性的益處，因為它們可能更有效通過后續治療挽救，“他們補充道。

　　無論是否接受過alloHCT的患者之間的反應沒有顯著差異（71％對48％； p = 0.097），但在多變量分析中，研究人員觀察到RFS和OS的顯著差異有利于MRD低與MRD高耐心：

　　?RFS：HR = 3.0（95％CI 1.3-7.0； p = 0.0096）

　　?OS：HR = 2.5（95％CI 0.7-9.6； p = 0.17）

　　在前六個療程中，感染和胃腸道毒性是最常見的≥3級非血液學不良事件（AEs）。最常見的≥3級血液學AE包括中性粒細胞減少癥（85％），白細胞減少癥（32％）和血小板減少癥（6％）。在阿扎胞苷的前六個周期結束時，9名患者（17％）需要由于骨髓抑制導致的劑量減少，并且大多數事件被認為“既可逆又可控”。

　　一名患者在阿扎胞苷第一周期后3個月因中性粒細胞減少感染而死亡，這被認為可能與治療有關。沒有其他嚴重的AE被認為與研究藥物有關。

　　研究結論

　　由于全面治療建議增加了從不發生MRD的患者過度治療的風險，研究人員建議，阿扎胞苷可用于基于MRD檢測的個體化個性化先發制人治療基礎。“這種方法的優點是只治療有復發風險的患者，與維持策略相比，這意味著對不會復發的患者不用進行過度治療，”Platzbecker博士總結道。