新研究為結核病治療的應用提供參考

7月3日，中國科學院上海藥物研究所研究員楊偉波課題組與加拿大不列顛哥倫比亞大學教授Jim Sun合作，采用宿主導向策略，對靶向磷酸酶PPM1A的小分子抑制劑SMIP-30進行了結構優化，為結核病（TB）治療的應用提供了參考。相關研究發表于《藥物化學雜志》。

TB是由結核分枝桿菌（Mtb）引發的呼吸道慢性傳染性疾病，當前治療的一線用藥只有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。四藥聯用對于藥物敏感性結核病（DS-TB）的治愈率較高，但隨著Mtb基因突變以及免疫逃逸機制的出現，研發新靶點新機制的抗結核藥物迫在眉睫。

宿主導向治療（HDT）可通過調節宿主對Mtb各種免疫通路，消除病原體帶來的免疫逃逸，提升宿主的保護性免疫反應。金屬依賴蛋白磷酸酶PPM1A參與多種生理過程的調節，在轉錄調控、細胞增殖和凋亡中起著至關重要的作用。

前期研究中，研究團隊設計并合成了高選擇性的PPM1A抑制劑SMIP-30，為HDT治療結核病提供了有效策略。研究團隊以SMIP-30為先導化合物，對其進行結構改造與優化，以提高其活性與選擇性。優化得到的化合物SMIP-031具有比SMIP-30更高的安全性，以及更好的藥代動力學特征和口服生物利用度。在小鼠模型中，SMIP-031無明顯毒性反應，能顯著降低感染脾臟中的Mtb負荷。

新型PPM1A的小分子抑制劑發現。圖片來源于《藥物化學雜志》

相關論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00513