前列腺癌(PC)是全球第二大常見的男性癌癥，每年導致全球約36萬人死亡。盡管目前PC治療已取得了進步，但遠處轉移仍然是PC發病率和死亡率的主要原因，造成相當大的社會和經濟負擔。
自2018年以來，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了三種雄激素受體(AR)抑制劑-阿帕魯胺、苯扎魯胺和達魯他胺-用于治療非轉移性去勢抵抗PC(nmCRPC，也稱為M0 CRPC)。
這些批準是基于首次以無轉移生存期(MFS)為主要終點的III期臨床試驗。然而，為了進一步提高MFS，需要確定新的治療靶點及其在PC轉移中的作用機制。因此，越來越多的人認識到，預防或延緩PC轉移對于顯著改善患者預后具有巨大的潛力。
近日，美國洛杉磯西達斯西奈醫學中心外科研究者在Nature communications雜志上發表了題為“Receptor-interacting protein kinase 2 (RIPK2) stabilizes c-Myc and is a therapeutic target in prostate cancer metastasis”的文章。在本研究中，研究者發現受體相互作用蛋白激酶2 (RIPK2)是一個特別有吸引力的靶點，并表明RIPK2是PC轉移所必需的。
為了在大部分PC患者中確定治療上可行的蛋白質轉移靶點，研究者應用了嚴格的標準，篩選了三個大型臨床組學數據庫：癌癥基因組學(cBioPortal)、前列腺癌轉錄組圖譜(PCTA)和人類可用藥基因組(Pharos)。在這里，研究者發現了受體相互作用蛋白激酶2(RIPK2)是抑制PC轉移的臨床可操作靶點。
RIPK2在65%的致死性去勢抵抗PC中擴增/獲得。它的過度表達與疾病進展和不良預后有關，其基因敲除大大減少了PC的轉移。多水平蛋白質組學分析表明，RIPK2主要通過與絲裂原活化蛋白激酶7(MKK7)結合并激活絲裂原活化蛋白激酶7(MKK7)來強烈調控c-Myc(腫瘤轉移的驅動力)的穩定性和活性，研究者認為MKK7是一種直接的c-Myc-S62激酶。
另外，研究者還通過臨床前和臨床藥物抑制RIPK2，結果發現，抑制非典型RIPK2/MKK7/c-Myc通路可以有效地抑制PC轉移產物的生長。
研究結果的示意性總結
綜上所述，研究發現RIPK2是一個有效的抑制PC轉移的藥物靶點，主要通過本研究中發現的非典型RIPK2/MKK7(/JNK)/c-Myc信號通路發揮作用，通過基因敲除或小分子抑制劑靶向RIPK2，可以有效地抑制這一途徑，導致c-Myc癌蛋白的失穩和轉移抑制。
除了PC外，RIPK2在其他幾種癌癥中也經常發生基因改變，它的過表達與9種癌癥類型的總生存期較短有關，在32種癌癥類型中，它的活動得分與MYC活動得分高度相關。因此，以RIPK2為靶點的臨床試驗，無論是單獨使用還是與現有或新出現的治療方法聯合使用，都有必要成為個性化的抗轉移治療，從而顯著改善臨床結果。